The effectiveness of UVB (311 nm emission) therapy and cyclosporine treatment in the patients with poor responsiveness to TNF-a blockers

Full Text

Введение Псориаз - хроническое системное заболевание, характеризующееся генетически детерминированной врожденной иммунностью, реализующейся под действием триггерных факторов воспалительным процессом в дерме, нарушением пролиферации и морфологической дифференциации кератиноцитов, а также системным воспалением [1]. По современным представлениям, на генетический компонент в развитии псориаза приходится 60-70%, а на долю средовых факторов - 30-40% [1]. Псориаз относится к самым распространенным заболеваниям кожи, им страдает до 5% населения земного шара. Согласно сведениям международной организации Европсо, в 2010 г. на планете было зарегистрировано 125 млн больных псориазом [2]. Он занимает одно из ведущих мест и в структуре кожной патологии, при этом его доля среди амбулаторных больных дерматологического профиля составляет около 5%, а среди больных дерматологических стационаров - до 40% [3]. По данным Американского национального псориатического фонда, распределение больных в зависимости от тяжести патологического процесса подчиняется так называемому правилу «третей» - у 2/3 больных имеются легкие и умеренные по тяжести и течению формы заболевания, когда возможно применение только топической терапии, а у 1/3 - среднетяжелые и тяжелые формы, что подразумевает как можно более раннее начало системной терапии [2]. Тяжелый вариант течения болезни формируется при неадекватно проводимой или неэффективной терапии и определяется распространенностью процесса и торпидностью течения, что обусловливает значительное снижение качества жизни, утрату способности больного к профессиональному труду. Поэтому наиболее раннее начало противовоспалительной системной терапии имеет при тяжелых формах псориаза принципиальное значение. Псориаз можно отнести к иммуноопосредованным дерматозам, так как в его основе лежит воспалительная реакция [4]. В целом воспалительный процесс в очагах сопровождается масштабной экспрессией матриксной металлопротеиназы (MMP): моноциты экспрессируют MMP1, MMP7, MMP8 и MMP9, макрофаги - MMP1, MMP2, MMP3, MMP8, MMP9, MMP10, MMP12 и MMP13, а нейтрофилы выбрасывают MMP8, MMP9, MMP25 [1, 4]. Сравнительно недавно была показана роль в иммунном ответе T-клеток MMP19, который играет важную роль в дифференцировке T-клеток. Факт повреждения эпидермального барьера при псориазе делает исключительно важным активацию антимикробных белков и цитокинов путем превращения пробелков в их биологически активные формы. В свою очередь цитокины важны для патогенеза псориаза и обладают способностью индуцировать MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP9, MMP12 и MMP14, активировать proФНО-a [5]. Одним из ведущих механизмов в иммунопатогенезе псориаза является нарушение функциональной активности и девиация T-клеточного звена иммунитета. Пусковым механизмом в возникновении псориатических высыпаний можно считать активацию Т-хелперного звена, что стимулирует пролиферацию кератиноцитов за счет синтеза трансформирующего фактора роста и различных цитокинов [1]. Высыпания на коже больных сопровождаются притоком в эпидермис T-хелперов (Th1), часть из которых активирована, что подтверждается экспрессией антигена HLA-DR. Это сопровождается девиацией про- и противовоспалительных цитокинов преимущественно по пути TM-типа. При этом наблюдаются разнообразные изменения профиля цито- кинов, которые образуют регуляторную сеть и, оказывая плейотропное действие, влияют на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов [1]. T-лимфоциты Th1/ Th17 синтезируют такие медиаторы воспаления, как интерферон (ИФН-у), интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-17), фактор некроза опухоли (ФНО-а) [4]. Особое значение придается ФНО-а, который также является определяющим в развитии синовиального воспаления и остеокластопосредован- ной резорбции кости при псориатическом артрите (ПсА) [5]. С ФНО-а связано развитие коморбидных состояний при псориазе, таких как метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания. Доказано, что при метаболическом синдроме риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний особенно высок у пациентов с тяжелым поражением кожи и активно прогрессирующим ПсА [6, 7]. Именно поэтому, назначая терапию конкретному пациенту, следует учитывать не только степень тяжести 20 15 10 5 ш и * S, * Комбинированное лечение гт Первичная точка эффективности ГИБП 15,8 [Ш1 3-я неделя 12,3 Ш 6-я неделя 8,1 [ЛИ 9-я неделя 3,9 Рис. 1. Динамика PASI (в баллах) у пациентов с псориазом на фоне применения ГИБП, УФВ 311 нм-терапии и низких доз циклоспорина. Здесь и на рис. 2 и 3: по оси ординат - медианы значений при *p < 0,01 по критерию Манна-Уитни, сравнение с «первичной точкой» эффективности ГИБП. псориаза, но и коморбидный фон. Только такой подход позволяет рассчитывать на успех терапии. Признание важной роли ФНО-а в патогенезе иммуно- воспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибирование этого цитокина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы [1, 5]. Из ингибиторов ФНО-а наиболее широко применяется инфликсимаб. Он представляет собой IgG1-химeрныe моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% - из мышиного. Эти антитела с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО-а и инактивируют его провоспали- тельную активность. В настоящее время при псориазе используются и другие ингибиторы этого провоспалительно- го цитокина, в частности адалимумаб, содержащий полностью гуманизированные моноклональные антитела. Современная тактика ведения пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом должна предусматривать междисциплинарный подход, т. е. привлечение таких специалистов, как ревматолог, гастроэнтеролог и кардиолог. Роль ревматолога в данном вопросе трудно переоценить, поскольку от 10 до 40% больных псориазом имеют ПсА, при этом 40-60% пациентов с ПсА - эрозивную и деформирующую форму артрита [6, 7]. Участие гастроэнтеролога обусловлено тем, что у 0,5% больных псориазом выявляется болезнь Крона, у 20% определяются высокие уровни кальпротектина в фекалиях, у 50-60% - неалкогольная жировая дистрофия печени [8]. Псориаз, безусловно, связан с различными метаболическими нарушениями [9]. Кардиолога не может не беспокоить тот факт, что у пациентов с тяжелой формой псориаза риск развития инфаркта миокарда в 2-3 раза выше, чем в целом в популяции [10, 11]. Продолжительность жизни таких больных сокращается на 3- 4 года из-за сердечно-сосудистых осложнений [12, 13]. Именно терапия псориаза ингибиторами ФНО-а снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Большое количество рандомизированных клинических исследований (РКИ) было посвящено выявлению наиболее эффективных терапевтических стратегий в лечении больных тяжелыми формами псориаза: сравнивали результаты лечения при последовательной монотерапии системными препаратами, фототерапии, их комбинации как в дебюте Оригинальные статьи Комбинированное лечение ^7А Первичная точка ^ эффективности ГИБП 4,3 [~7| 3-я неделя 2,9 ЛИ 6-я неделя 1,6 ^ 9-я неделя 0,6 Рис. 2. Динамита индекса GSS (в баллах) у пациентов с псориазом на фоне применения ГИБП, УФВ 311 нм-терапии и циклоспорина. болезни (стратегия step-down), так и при присоединении второго, третьего метода в случае неэффективности первого средства (стратегия step-up) [1]. Даже при грамотном подходе к лечению больных тяжелыми формами псориаза методами фототерапии и системными цитостатиками и иммуносупрессорами (раннее начало терапии и постоянный контроль за эффективностью) тяжелый вариант болезни все же развивается. По нашим данным и данным литературы, у 10-15% больных тяжелым псориазом последовательно назначаемые системные препараты и фототерапия не приводят к выраженному эффекту (хороший эффект - снижение индекса тяжести и распространенности псориатического процесса (PASI) более чем 75%) либо приводят к развитию побочных реакций и необходимости их отмены. Создание генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволило в значительной степени оптимизировать лечение больных тяжелыми формами псориаза. Материал и методы Критерии включения: тяжелые формы вульгарного псориаза, терапия препаратами - блокаторами ФНО-а, терапевтический эффект терапии ГИБП в соответствии с индексом PASI 50 на 24-й неделе, возраст пациентов более 18 лет, подписание информированного согласия. Критерии невключения: противопоказания для назначения циклоспорина, фототерапии. Под нашим наблюдением находилось 12 пациентов с тяжелым псориазом (7 женщин и 5 мужчин в возрасте от 46 до 58 лет (медиана возраста составила 51,2 ± 3,7 года)). У всех пациентов в анамнезе были заболевания кардиоваскулярной системы. Пациенты при предыдущих обострениях получали системное лечение (метотрексат, ацетритин), фототерапию (селективную фототерапию (СФТ), псорале- новую ультрафиолетовую терапию (ПУВА)), но на протяжении последнего года отмечалось торпидное течение, т. е. недостаточность эффекта терапии. Больные были переведены на терапию ГИБП блокатором ФНО-а (адалимумаб). Наблюдения в течение 24 нед (первичная точка эффективности терапии) показали положительную динамику - снижение PASI на 50%, чего, однако, недостаточно для продолжения терапии и подразумевается смена тактики ведения пациентов. Всем пациентам была назначена УФВ 311 нм- фототерапия в субэритемных дозах. Процедуры УФВ 311 нм проводились от аппарата Waldman UV-7002 K («Waldman», Германия). Минимальную дозу облучения определяли после установления фототипа кожи пациента (Владимиров В.В., 2008). При I типе кожи начальная доза Комбинированное лечение vz7\ Первичная точка ^ эффективности ГИБП 18,1 [Г] 3-я неделя 12,7 И 6-я неделя 6,9 Щ 9-я неделя 3,8 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 и 24 нед ГИБП 30 нед ГИБП 36 нед ГИБП Ц PASI 50 100 41 0 Щ PASI 75 0 42 67 Ц PASI 100 0 17 33 Original investigations Рис. 3. Динамика ДИКЖ (в баллах) у больных псориазом на фоне применения ГИБП, УФВ 311 нм-терапии и циклоспорина. УФВ (311 нм) составляла 0,2 Дж/см2, при II-IV - 0,3 Дж/см2, дозу увеличивали на 0,05 Дж/см2 через процедуру при I типе кожи и на 0,1 Дж/см2 на каждую последующую процедуру при других фототипах. Процедуры назначали 5 раз в неделю, на курс - 15-20. Циклоспорин назначали на 1-1,5 мес из расчета 2 мг на 1 кг массы тела в день, доза препарата была разделена на 2 приема. У всех больных применяли методы обследования, соответствующие стандартам при получении препаратов системной терапии (клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови). Эффективность комбинированной терапии оценивали с помощью PASI (Fredriksson T., Pettersson U., 1978), индекса глобальной оценки тяжести процесса (GSS) от 0 (нет кожных проявлений) до 5 (очень тяжелая степень псориаза). Для оценки влияния лечения на качество жизни больных использовали стандартизованный вопросник ДИКЖ (дерматологический индекс качества жизни; Finlay А., 1994). Конечными точками исследования считали снижение PASI 100 и PASI 75, при редукции ДИКЖ - на 75% и более. Анализ и обработку статистических данных выполняли на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica 6.0 и BMDP для IBMPC с применением методов математической статистики для малых выборок. Результаты и обсуждение На фоне проводимой терапии препаратом-блокатором ФНО-а через 24 нед от начала применения ГИБП отмечено достоверно значимое снижение PASI с 31,2 [Q1 = 27,5; Q3 = 34,7] до 15,8 [Q1 = 14,6; Q3 = 17,0] балла (p < 0,01, сравнение с показателями до лечения), снижение составило 51,1%. По стандартам ведения пациентов с применением ГИБП такое снижение признается недостаточным и требует смены тактики лечения. После добавления в терапевтическую схему ультрафиолетовой терапии и низких доз циклоспорина наблюдалась выраженная положительная динамика. Так, через 3 нед комбинированного лечения PASI редуцировал на 60,6% (от исходного показателя до назначения ГИБП) и составил 12,3 [Q1 = 11,8; Q3 = 12,8] балла (р < 0,01), через 6 нед PASI соответствовал 8,1 [Q1 = 7,8; Q3 = 8,4] балла (p < 0,01; от исходного показателя до назначения ГИБП) - редукция на 74,1%, через 9 нед - 3,9 [Q1 = 3,1; Q3 = 4,7 балла (p < 0,01, от исходного показателя до назначения ГИБП) - редукция на 87,5% (рис. 1). После применения комбинированного лечения индекс GSS редуцировал с 4,3 [Q1 = 4,0; Q3 = 4,6] на 24-й неделе от начала терапии гИбП до 2,9 [Q1 = 2,5; Q3 = 3,4] балла (p < 0,01, сравнение с показателем до лечения), что составРис. 4. Количество пациентов, достигших PASI 100, PASI 75, PASI 50 на фоне применения ГИБП, УФВ 311 нм-терапии и низких доз циклоспорина. ляет 32,6%. Через 3 нед комбинированного лечения индекс GSS редуцировал на 51,2% (от исходного показателя до назначения ГИБП) и составил 2,1 [Q1 = 1,8; Q3 = 2,4] балла (p < 0,01), через 6 нед индекс GSS соответствовал 1,6 [Q1 = 1,3; Q3 = 1,9] балла (p < 0,01, от исходного показателя до назначения ГИБП) - редукция на 62,8%, через 9 нед - 0,6 [Q1 = 0,3; Q3 = 0,9] балла (p < 0,01, от исходного показателя до назначения ГИБП) - редукция на 86,1% (рис. 2). При контрольных посещениях пациенты заполняли опросник качества жизни. До терапии интегральный показатель был значительно повышен, что отражало выраженное негативное влияние заболевания на повседневную жизнедеятельность больного. На 24-й неделе от начала терапии ГИБП значение ДИКЖ составило 18,1 [Q1 = 17,6; Q3 = 18,8] балла. После применения комбинированного лечения ДИКЖ улучшился на 79,1% и равнялся 3,8 [Q1 = 3,5; Q3 = 4,1] балла (p < 0,05, сравнение с «первичной точкой» эффективности ГИБП) (рис. 3). По данным о динамике индексов дерматологического статуса и качества жизни у всех пациентов на 36-й неделе приема ГИБП были получены положительные результаты: PASI 75 и PASI 100 (рис. 4). Заключение Псориаз - системное заболевание, требующее единого междисциплинарного подхода к лечению. Особая роль в достижении контроля за воспалительным процессом и улучшении качества жизни пациентов принадлежит ингибиторам ФНО-а, в частности представителю последнего поколения генно-инженерных моноклональных антител препарату адалимумаб. Обширная доказательная база и 10-летний опыт его применения дают все основания утверждать, что адалимумаб - эффективный и безопасный биологический препарат для лечения хронического бля- шечного псориаза, в том числе у пациентов с коморбидны- ми заболеваниями. Комбинированное применение УФВ 311 нм- фототерапии и низких доз циклоспорина у пациентов с ответом на ГИБП при PASI 50 позволяет достичь конечной точки PASI 75 и PASI 100, что способствует быстрому разрешению клинических проявлений заболевания и улучшению качества жизни у большинства пациентов. Данный комбинированный метод может быть рекомендован для применения у пациентов, получающих терапию блокато- рами ФНО-а с недостаточным эффектом PASI 50 на 24-й неделе терапии ГИБП. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

Dmitry Nikolaevich Serov

State budgetary healthcare institution of Moscow "Moscow scientific-practical center of dermatovenereology and cosmetology", Moscow Healthcare Department

Email: prurigo@mail.ru
candidate med. sci., head of Department for Provision of Specialized Medical Care, Moscow Research and Practical Centre of Dermatovenerology and Cosmetology 123104, Moscow, Russian Federation

L. S Kruglova

State budgetary healthcare institution of Moscow "Moscow scientific-practical center of dermatovenereology and cosmetology", Moscow Healthcare Department

123104, Moscow, Russian Federation

E. N Ponich

Budgetary organization of Khanty-Mansi (Yugra) Autonomous District “Khanty-Mansi Clinical Dermatovenerological Dispensary”

628012, Khanty-Mansiysk, Russian Federation

References

Supplementary files