Эффективность УФВ 311 нм-терапии и циклоспорина у пациентов с недостаточным ответом на блокаторы ФНО-а

Полный текст

Введение Псориаз - хроническое системное заболевание, характеризующееся генетически детерминированной врожденной иммунностью, реализующейся под действием триггерных факторов воспалительным процессом в дерме, нарушением пролиферации и морфологической дифференциации кератиноцитов, а также системным воспалением [1]. По современным представлениям, на генетический компонент в развитии псориаза приходится 60-70%, а на долю средовых факторов - 30-40% [1]. Псориаз относится к самым распространенным заболеваниям кожи, им страдает до 5% населения земного шара. Согласно сведениям международной организации Европсо, в 2010 г. на планете было зарегистрировано 125 млн больных псориазом [2]. Он занимает одно из ведущих мест и в структуре кожной патологии, при этом его доля среди амбулаторных больных дерматологического профиля составляет около 5%, а среди больных дерматологических стационаров - до 40% [3]. По данным Американского национального псориатического фонда, распределение больных в зависимости от тяжести патологического процесса подчиняется так называемому правилу «третей» - у 2/3 больных имеются легкие и умеренные по тяжести и течению формы заболевания, когда возможно применение только топической терапии, а у 1/3 - среднетяжелые и тяжелые формы, что подразумевает как можно более раннее начало системной терапии [2]. Тяжелый вариант течения болезни формируется при неадекватно проводимой или неэффективной терапии и определяется распространенностью процесса и торпидностью течения, что обусловливает значительное снижение качества жизни, утрату способности больного к профессиональному труду. Поэтому наиболее раннее начало противовоспалительной системной терапии имеет при тяжелых формах псориаза принципиальное значение. Псориаз можно отнести к иммуноопосредованным дерматозам, так как в его основе лежит воспалительная реакция [4]. В целом воспалительный процесс в очагах сопровождается масштабной экспрессией матриксной металлопротеиназы (MMP): моноциты экспрессируют MMP1, MMP7, MMP8 и MMP9, макрофаги - MMP1, MMP2, MMP3, MMP8, MMP9, MMP10, MMP12 и MMP13, а нейтрофилы выбрасывают MMP8, MMP9, MMP25 [1, 4]. Сравнительно недавно была показана роль в иммунном ответе T-клеток MMP19, который играет важную роль в дифференцировке T-клеток. Факт повреждения эпидермального барьера при псориазе делает исключительно важным активацию антимикробных белков и цитокинов путем превращения пробелков в их биологически активные формы. В свою очередь цитокины важны для патогенеза псориаза и обладают способностью индуцировать MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP9, MMP12 и MMP14, активировать proФНО-a [5]. Одним из ведущих механизмов в иммунопатогенезе псориаза является нарушение функциональной активности и девиация T-клеточного звена иммунитета. Пусковым механизмом в возникновении псориатических высыпаний можно считать активацию Т-хелперного звена, что стимулирует пролиферацию кератиноцитов за счет синтеза трансформирующего фактора роста и различных цитокинов [1]. Высыпания на коже больных сопровождаются притоком в эпидермис T-хелперов (Th1), часть из которых активирована, что подтверждается экспрессией антигена HLA-DR. Это сопровождается девиацией про- и противовоспалительных цитокинов преимущественно по пути TM-типа. При этом наблюдаются разнообразные изменения профиля цито- кинов, которые образуют регуляторную сеть и, оказывая плейотропное действие, влияют на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов [1]. T-лимфоциты Th1/ Th17 синтезируют такие медиаторы воспаления, как интерферон (ИФН-у), интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-17), фактор некроза опухоли (ФНО-а) [4]. Особое значение придается ФНО-а, который также является определяющим в развитии синовиального воспаления и остеокластопосредован- ной резорбции кости при псориатическом артрите (ПсА) [5]. С ФНО-а связано развитие коморбидных состояний при псориазе, таких как метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания. Доказано, что при метаболическом синдроме риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний особенно высок у пациентов с тяжелым поражением кожи и активно прогрессирующим ПсА [6, 7]. Именно поэтому, назначая терапию конкретному пациенту, следует учитывать не только степень тяжести 20 15 10 5 ш и * S, * Комбинированное лечение гт Первичная точка эффективности ГИБП 15,8 [Ш1 3-я неделя 12,3 Ш 6-я неделя 8,1 [ЛИ 9-я неделя 3,9 Рис. 1. Динамика PASI (в баллах) у пациентов с псориазом на фоне применения ГИБП, УФВ 311 нм-терапии и низких доз циклоспорина. Здесь и на рис. 2 и 3: по оси ординат - медианы значений при *p < 0,01 по критерию Манна-Уитни, сравнение с «первичной точкой» эффективности ГИБП. псориаза, но и коморбидный фон. Только такой подход позволяет рассчитывать на успех терапии. Признание важной роли ФНО-а в патогенезе иммуно- воспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибирование этого цитокина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы [1, 5]. Из ингибиторов ФНО-а наиболее широко применяется инфликсимаб. Он представляет собой IgG1-химeрныe моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% - из мышиного. Эти антитела с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО-а и инактивируют его провоспали- тельную активность. В настоящее время при псориазе используются и другие ингибиторы этого провоспалительно- го цитокина, в частности адалимумаб, содержащий полностью гуманизированные моноклональные антитела. Современная тактика ведения пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом должна предусматривать междисциплинарный подход, т. е. привлечение таких специалистов, как ревматолог, гастроэнтеролог и кардиолог. Роль ревматолога в данном вопросе трудно переоценить, поскольку от 10 до 40% больных псориазом имеют ПсА, при этом 40-60% пациентов с ПсА - эрозивную и деформирующую форму артрита [6, 7]. Участие гастроэнтеролога обусловлено тем, что у 0,5% больных псориазом выявляется болезнь Крона, у 20% определяются высокие уровни кальпротектина в фекалиях, у 50-60% - неалкогольная жировая дистрофия печени [8]. Псориаз, безусловно, связан с различными метаболическими нарушениями [9]. Кардиолога не может не беспокоить тот факт, что у пациентов с тяжелой формой псориаза риск развития инфаркта миокарда в 2-3 раза выше, чем в целом в популяции [10, 11]. Продолжительность жизни таких больных сокращается на 3- 4 года из-за сердечно-сосудистых осложнений [12, 13]. Именно терапия псориаза ингибиторами ФНО-а снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Большое количество рандомизированных клинических исследований (РКИ) было посвящено выявлению наиболее эффективных терапевтических стратегий в лечении больных тяжелыми формами псориаза: сравнивали результаты лечения при последовательной монотерапии системными препаратами, фототерапии, их комбинации как в дебюте Оригинальные статьи Комбинированное лечение ^7А Первичная точка ^ эффективности ГИБП 4,3 [~7| 3-я неделя 2,9 ЛИ 6-я неделя 1,6 ^ 9-я неделя 0,6 Рис. 2. Динамита индекса GSS (в баллах) у пациентов с псориазом на фоне применения ГИБП, УФВ 311 нм-терапии и циклоспорина. болезни (стратегия step-down), так и при присоединении второго, третьего метода в случае неэффективности первого средства (стратегия step-up) [1]. Даже при грамотном подходе к лечению больных тяжелыми формами псориаза методами фототерапии и системными цитостатиками и иммуносупрессорами (раннее начало терапии и постоянный контроль за эффективностью) тяжелый вариант болезни все же развивается. По нашим данным и данным литературы, у 10-15% больных тяжелым псориазом последовательно назначаемые системные препараты и фототерапия не приводят к выраженному эффекту (хороший эффект - снижение индекса тяжести и распространенности псориатического процесса (PASI) более чем 75%) либо приводят к развитию побочных реакций и необходимости их отмены. Создание генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволило в значительной степени оптимизировать лечение больных тяжелыми формами псориаза. Материал и методы Критерии включения: тяжелые формы вульгарного псориаза, терапия препаратами - блокаторами ФНО-а, терапевтический эффект терапии ГИБП в соответствии с индексом PASI 50 на 24-й неделе, возраст пациентов более 18 лет, подписание информированного согласия. Критерии невключения: противопоказания для назначения циклоспорина, фототерапии. Под нашим наблюдением находилось 12 пациентов с тяжелым псориазом (7 женщин и 5 мужчин в возрасте от 46 до 58 лет (медиана возраста составила 51,2 ± 3,7 года)). У всех пациентов в анамнезе были заболевания кардиоваскулярной системы. Пациенты при предыдущих обострениях получали системное лечение (метотрексат, ацетритин), фототерапию (селективную фототерапию (СФТ), псорале- новую ультрафиолетовую терапию (ПУВА)), но на протяжении последнего года отмечалось торпидное течение, т. е. недостаточность эффекта терапии. Больные были переведены на терапию ГИБП блокатором ФНО-а (адалимумаб). Наблюдения в течение 24 нед (первичная точка эффективности терапии) показали положительную динамику - снижение PASI на 50%, чего, однако, недостаточно для продолжения терапии и подразумевается смена тактики ведения пациентов. Всем пациентам была назначена УФВ 311 нм- фототерапия в субэритемных дозах. Процедуры УФВ 311 нм проводились от аппарата Waldman UV-7002 K («Waldman», Германия). Минимальную дозу облучения определяли после установления фототипа кожи пациента (Владимиров В.В., 2008). При I типе кожи начальная доза Комбинированное лечение vz7\ Первичная точка ^ эффективности ГИБП 18,1 [Г] 3-я неделя 12,7 И 6-я неделя 6,9 Щ 9-я неделя 3,8 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 и 24 нед ГИБП 30 нед ГИБП 36 нед ГИБП Ц PASI 50 100 41 0 Щ PASI 75 0 42 67 Ц PASI 100 0 17 33 Original investigations Рис. 3. Динамика ДИКЖ (в баллах) у больных псориазом на фоне применения ГИБП, УФВ 311 нм-терапии и циклоспорина. УФВ (311 нм) составляла 0,2 Дж/см2, при II-IV - 0,3 Дж/см2, дозу увеличивали на 0,05 Дж/см2 через процедуру при I типе кожи и на 0,1 Дж/см2 на каждую последующую процедуру при других фототипах. Процедуры назначали 5 раз в неделю, на курс - 15-20. Циклоспорин назначали на 1-1,5 мес из расчета 2 мг на 1 кг массы тела в день, доза препарата была разделена на 2 приема. У всех больных применяли методы обследования, соответствующие стандартам при получении препаратов системной терапии (клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови). Эффективность комбинированной терапии оценивали с помощью PASI (Fredriksson T., Pettersson U., 1978), индекса глобальной оценки тяжести процесса (GSS) от 0 (нет кожных проявлений) до 5 (очень тяжелая степень псориаза). Для оценки влияния лечения на качество жизни больных использовали стандартизованный вопросник ДИКЖ (дерматологический индекс качества жизни; Finlay А., 1994). Конечными точками исследования считали снижение PASI 100 и PASI 75, при редукции ДИКЖ - на 75% и более. Анализ и обработку статистических данных выполняли на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica 6.0 и BMDP для IBMPC с применением методов математической статистики для малых выборок. Результаты и обсуждение На фоне проводимой терапии препаратом-блокатором ФНО-а через 24 нед от начала применения ГИБП отмечено достоверно значимое снижение PASI с 31,2 [Q1 = 27,5; Q3 = 34,7] до 15,8 [Q1 = 14,6; Q3 = 17,0] балла (p < 0,01, сравнение с показателями до лечения), снижение составило 51,1%. По стандартам ведения пациентов с применением ГИБП такое снижение признается недостаточным и требует смены тактики лечения. После добавления в терапевтическую схему ультрафиолетовой терапии и низких доз циклоспорина наблюдалась выраженная положительная динамика. Так, через 3 нед комбинированного лечения PASI редуцировал на 60,6% (от исходного показателя до назначения ГИБП) и составил 12,3 [Q1 = 11,8; Q3 = 12,8] балла (р < 0,01), через 6 нед PASI соответствовал 8,1 [Q1 = 7,8; Q3 = 8,4] балла (p < 0,01; от исходного показателя до назначения ГИБП) - редукция на 74,1%, через 9 нед - 3,9 [Q1 = 3,1; Q3 = 4,7 балла (p < 0,01, от исходного показателя до назначения ГИБП) - редукция на 87,5% (рис. 1). После применения комбинированного лечения индекс GSS редуцировал с 4,3 [Q1 = 4,0; Q3 = 4,6] на 24-й неделе от начала терапии гИбП до 2,9 [Q1 = 2,5; Q3 = 3,4] балла (p < 0,01, сравнение с показателем до лечения), что составРис. 4. Количество пациентов, достигших PASI 100, PASI 75, PASI 50 на фоне применения ГИБП, УФВ 311 нм-терапии и низких доз циклоспорина. ляет 32,6%. Через 3 нед комбинированного лечения индекс GSS редуцировал на 51,2% (от исходного показателя до назначения ГИБП) и составил 2,1 [Q1 = 1,8; Q3 = 2,4] балла (p < 0,01), через 6 нед индекс GSS соответствовал 1,6 [Q1 = 1,3; Q3 = 1,9] балла (p < 0,01, от исходного показателя до назначения ГИБП) - редукция на 62,8%, через 9 нед - 0,6 [Q1 = 0,3; Q3 = 0,9] балла (p < 0,01, от исходного показателя до назначения ГИБП) - редукция на 86,1% (рис. 2). При контрольных посещениях пациенты заполняли опросник качества жизни. До терапии интегральный показатель был значительно повышен, что отражало выраженное негативное влияние заболевания на повседневную жизнедеятельность больного. На 24-й неделе от начала терапии ГИБП значение ДИКЖ составило 18,1 [Q1 = 17,6; Q3 = 18,8] балла. После применения комбинированного лечения ДИКЖ улучшился на 79,1% и равнялся 3,8 [Q1 = 3,5; Q3 = 4,1] балла (p < 0,05, сравнение с «первичной точкой» эффективности ГИБП) (рис. 3). По данным о динамике индексов дерматологического статуса и качества жизни у всех пациентов на 36-й неделе приема ГИБП были получены положительные результаты: PASI 75 и PASI 100 (рис. 4). Заключение Псориаз - системное заболевание, требующее единого междисциплинарного подхода к лечению. Особая роль в достижении контроля за воспалительным процессом и улучшении качества жизни пациентов принадлежит ингибиторам ФНО-а, в частности представителю последнего поколения генно-инженерных моноклональных антител препарату адалимумаб. Обширная доказательная база и 10-летний опыт его применения дают все основания утверждать, что адалимумаб - эффективный и безопасный биологический препарат для лечения хронического бля- шечного псориаза, в том числе у пациентов с коморбидны- ми заболеваниями. Комбинированное применение УФВ 311 нм- фототерапии и низких доз циклоспорина у пациентов с ответом на ГИБП при PASI 50 позволяет достичь конечной точки PASI 75 и PASI 100, что способствует быстрому разрешению клинических проявлений заболевания и улучшению качества жизни у большинства пациентов. Данный комбинированный метод может быть рекомендован для применения у пациентов, получающих терапию блокато- рами ФНО-а с недостаточным эффектом PASI 50 на 24-й неделе терапии ГИБП. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Об авторах

Дмитрий Николаевич Серов

ГБУЗ Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗ г. Москвы

Email: prurigo@mail.ru
канд. мед. наук, зав. отд. оказания специализированной помощи 123104, г. Москва

Л. С Круглова

ГБУЗ Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗ г. Москвы

123104, г. Москва

Е. Н Понич

БУ ХМАО-Югры «Ханты-Мансийский клинический кожно-венерологический диспансер»

628012, г. Ханты-Мансийск

Список литературы

Дополнительные файлы