Использование фотомодификации крови в оптимизации озонотерапии при восстановительном лечении пациентов с хроническим бронхитом и артериальной гипертензией

Полный текст

Одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней - сочетание хронического бронхита (ХБ) и артериальной гипертонии (АГ). Наличие при этих заболеваниях хронического воспалительного процесса и нарушений липидного обмена ведет к взаимно отягощающему течению и развитию как респираторных, так и сердечно-сосудистых осложнений, назначению дополнительной медикаментозной терапии [4, 5]. Использование немедикаментозных методов в реабилитации пациентов с коморбидной патологией имеет ряд преимуществ, немаловажным из которых является уменьшение дополнительной нагрузки фармпрепаратами на фоне применяемой базисной терапии [13]. В восстановительном лечении ХБ и АГ перспективным представляются использование озонотера-пии и фотомодификации крови (ФК) [1, 2, 9]. Оба метода относятся к группе методов окислительной терапии, но их физико-химическая составляющая и механизмы действия различаются. В связи с этим озонотерапия и ФК могут взаимно дополнять друг друга. Общим в эффектах данных методов является образование озонидов - продуктов взаимодействия молекулы озона с биоорганическими субстратами. Образующиеся озониды обеспечивают организму некоторый пролонгированный запас активного кислорода для поддержания аэробного метаболизма и необходимого уровня энергетических субстратов, что обеспечивает стабильность метаболизма клеточных мембран [7]. При фотомодификации крови наблюдается более выраженный мембранотропный эффект, обусловленный воздействием энергии кванта света. Данное действие ФК может быть использовано в случаях, когда эффективность медицинского озона оказывается ниже ожидаемой [2]. В литературе нет данных о сочетанном применении медицинского озона и ФК при кардиореспираторной патологии. использования ФК для оптимизации восстановительного лечения пациентов с сочетанным течением ХБ и АГ. Материалы и методы Под наблюдением находились 78 человек, из них 51 пациент с хроническим катаральным необструк-тивным бронхитом в стадии ремиссии с сопутствующей гипертонической болезнью I и II стадии (мужчин 30%, женщин 70%, возраст 47,0 ± 2,2 года), 27 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. Диагноз ХБ выставляли на основании анамнестических данных, объективного осмотра, лабораторных исследований, спирографии в соответствии с МКБ-10. Диагноз АГ устанавливали на основании общеклинических, функциональных и лабораторных методов обследования согласно классификации Международной организации артериальной гипертензии, Всемирной организации здравоохранения (2008). Длительность ХБ варьировалась от 3 до 15 лет, АГ - от 2 до 7 лет. В исследование не включали пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом, ХБ в стадии обострения, АГ III степени, вторичной АГ, инсультом и инфарктом миокарда в анамнезе; наличием острых или обострением хронических заболеваний, пациентов, получавших гиполипидеми-ческую терапию и иммуномодуляторы. Все исследования выполнены в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации (пересмотр 2008 г.), с информированного согласия пациентов. Исследование крови осуществлялось до начала лечения и через 2 нед после окончания курса озоно-терапии и ФК. Гематологические параметры периферической крови определяли на анализаторе Abacus (Австрия). Проводили фенотипирование лимфоцитов периферической крови с помощью моноклональных антител к молекулам CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, HLA-DR (Белоруссия). Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали по методу Д. Н. Маянского и соавт. [10] с использованием теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ), определяли НСТ-спонтанный, НСТ-резерв (НСТР), индекс активации нейтрофилов (ИАН) и резерва ИАН (ИАНР). Г25] 5/2012 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ Исследовали антиоксидантную активность плазмы крови (АОА), определяли уровни малонового диальдегида (МДА), восстановленного глутатиона (ГЛ), активность глутатионпероксидазы (ГП), глу-татионредуктазы (ГР), каталазы [11]. В сыворотке крови определяли содержание триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХС), холестерина липопро-теинов высокой плотности (ХС ЛПВП), глюкозы, фибриногена. Рассчитывали показатели холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), индекс атеро-генности (ИА). Пациенты с ХБ и АГ, получавшие озонотерапию на фоне базисной гипотензивной терапии, составили основную группу (n = 51). Из них у 11 человек после курса озонотерапии проводили процедуры ФК. Озонотерапия проводилась в виде внутривенных капельных инфузий озонированного физиологического раствора (ОФР), полученного на медицинском озонаторе фирмы “Медозон” (Россия), по 200,0 мл с концентрацией озона 600 мкг/л 2-3 раза в неделю. Курс лечения состоял из 6 процедур. ФК выполнялась на аппарате МД-73, “Изольда” (Россия). Венозную кровь облучали в капилляре УФ-лучами длиной волны 254 нм, затем осуществляли ее реинфузию в ту же вену. Количество облучаемой крови составило 0,8 мл на 1 кг массы тела больного при первой процедуре и 1 мл/кг при второй процедуре [2]. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием программы Statistica 6.0. Проверку нормальности распределения осуществляли с применением коэффициента Колмогорова-Смирнова [14]. Для корректной об работки статистического материала производилось нормирование показателей относительно параметров группы сравнения [12]. При сравнительном анализе эффективности использовались коэффициенты Мак-Немара (М-Н), Манна - Уитни [14]. Для решения проблемы множественных сравнений в работе использовалась поправка Бонферрони [14]. Результаты и обсуждение При поступлении на лечение больные предъявляли жалобы, типичные для ХБ в фазе ремиссии: кашель, преимущественно утренний, отделение небольшого количества мокроты. У 61% пациентов имелись жалобы на периодически возникающую головную боль, головокружение, сердцебиение. В 45% случаев отмечались жалобы на снижение работоспособности, в 56% - на слабость и утомляемость. Физикальное обследование органов дыхания больных ХБ и АГ выявило наличие жесткого дыхания у 78% пациентов. Уровень систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, по данным повторных измерений, составлял 131,6 ± 3,2 и 83,9 ± 1,6 мм рт. ст. соответственно. Оценка клинического анализа крови пациентов с сочетанным течением ХБ и АГ значимых отклонений от нормальных значений не выявила (табл. 1). При анализе липидного спектра крови у пациентов до лечения выявлено повышение ОХС на 22% (p < 0,01), ТГ на 48% (p < 0,01), ИА на 40% (p < 0,01) (см. табл. 1). Отмечено возрастание уровня глюкозы и фибриногена относительно параметров здоровых лиц (p < 0,01). При исследовании показателей перекисного окисления липидов - антиоксидантной системы (ПОЛ-АОС) у данной категории больных Таблица 1 Динамика показателей ПОЛ-АОС и биохимического анализа крови у пациентов с ХБ и АГ на фоне озонотерапии и фотомодификации крови Параметр Группа здоро Основная группа до После озонотерапии 2-я группа после проведе- I вых (n = 27) лечения (n = 51) 1-я группа (n = 40) 2-я группа (n = 11) ния ФК (n = 11) і МДА, мкмоль/1 г Hb 8,0 ± 0,1 7,91 ± 0,21 9,27 ± 0,23*** **8,59 ± 0,14** +++8,12 ± 0,13++ І АОА, % 57,32 ± 1,03 50,85 ± 0,95 69,22 ± 1,45*** **74 39 ± 1 57*** 68,76 ± 1,67++ I МДА/АОА, усл. ед. 0,14 ± 0,01 0,18 ± 0,01 0,14 ± 0,01* **0,10 ± 0,01*** +++0,11 ± 0,002 І ГЛ, мкмоль/1 г Hb 5,74 ± 0,18 6,52 ± 0,2 6,96 ± 0,22 6,92 ± 0,28 6,73 ± 0,25 I ГП, мкмоль/1 г Hb 69,23 ± 1,42 57,03 ± 0,88 71,14 ± 2,58*** 68,14 ± 2,72*** 66,49 ± 1,44 І ГР, мкмоль/1 г Hb 153,55 ± 3,34 135,46 ± 1,59 159,77 ± 5,06*** 161,77 ± 7,14*** 154,52 ± 4,72 | Каталаза, % 75,6 ± 1,73 55,47 ± 1,08 61,39 ± 1,91*** 60,18 ± 2,31* 58,95 ± 1,64 I ОХС, ммоль/л 4,86 ± 0,07 5,91 ± 0,12 5,38 ± 0,11*** *5,64 ± 0,06* +++4,73 ± 0,05+++ I ХС ЛПВП, ммоль/л 1,24 ± 0,05 1,15 ± 0,02 1,23 ± 0,06 1,32 ± 0,03*** 1,19 ± 0,04++ j ХС ЛПНП, ммоль/л 3,06 ± 0,06 3,98 ± 0,11 3,45 ± 0,11*** *3,71 ± 0,07* +++3,06 ± 0,06+++ І ТГ, ммоль/л 1,14 ± 0,05 1,69 ± 0,06 1,72 ± 0,14 *1,28 ± 0,13*** +++1,05 ± 0,07 І ИА, усл. ед. 3,01 ± 0,15 4,24 ± 0,15 3,61 ± 0,13*** 3,41 ± 0,13*** 3,29 ± 0,18 І Глюкоза крови, ммоль/л 4,64 ± 0,09 6,35 ± 0,45 5,63 ± 0,26 5,34 ± 0,05** 5,54 ± 0,06++ І Фибриноген, мг/дл 260 ± 14,2 369,63 ± 12,9 318 ± 15,9** 337 ± 8,95* +277 ± 7,11+++ І Примечание. Звездочками справа обозначены достоверные различия между показателями до и после озонотерапии, слева - разли-1 чия между параметрами 1-й и 2-й групп после озонотерапии: * - p < 0,05, ** - p < 0,02, *** - p < 0,01; крест справа - различия во 2-й группе! до и после ФК, крест слева - различия между параметрами 1-й и 2-й групп после ФК: + - p < 0,05, ++ - p < 0,02, +++ - p < 0,01. ■ ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ 5/2012 Таблица 2 Динамика показателей иммунной системы у пациентов с ХБ и АГ на фоне озонотерапии и фотомодификации крови Параметр Группа здоро Основная группа до После озонотерапии 2-я группа после проведе- | вых (n = 27) лечения (n = 51) 1-я группа (n = 40) 2-я группа (n = 11) ния ФК (n = 11) І Лейкоциты, г/л 5,82 ± 0,13 6,11 ± 0,17 6,08 ± 0,2 5,64 ± 0,26 6,71 ± 0,36++ j CD3, % 44,47 ± 0,77 30,3 ± 0,61 34,5 ± 0,56*** 33,2 ± 1,24* 36 ± 0,71+ I CD4, % 41,53 ± 0,76 29,47 ± 0,56 30,19 ± 0,64 28,8 ± 0,48 ***35 ± 0 97+++ ! CD8, % 23,31 ± 0,79 26,57 ± 0,69 23,97 ± 0,58 ***28,2 ± 0,57 *25,84 ± 0,56+++ І CD4/CD8, усл. ед. 1,8 ± 0,08 1,12 ± 0,03 1,25 ± 0,04*** ***1,112 ± 0,03 *1,40 ± 0,05+++ І CD22, % 15,19 ± 0,8 18,35 ± 0,04 17,5 ± 0,45 ***23 ± 0 14*** ***26,8 ± 0,58+++ І CD16, % 13,22 ± 0,65 15,15 ± 0,75 15,19 ± 0,62 **18,4 ± 1,12** ***21 ± 0,59+ І CD25, % 8,56 ± 0,20 11,61 ± 0,27 12,86 ± 0,62 *14,4 ± 0,31*** *14,2 ± 0,26 І HLA-DR, % 11,2 ± 0,5 13,83 ± 0,2 13,38 ± 0,52 *15,2 ± 0,63* ***16 ± 0,51 J Фагоцитоз, % 65,03 ± 0,67 54,52 ± 1,06 59,17 ± 1*** 59,2 ± 0,49*** 58,8 ± 1,14 І ФР, усл. ед. 1,15 ± 0,03 1,11 ± 0,04 1,18 ± 0,06 1,192 ± 0,01* 1,164 ± 0,01++ ! ФЧ, усл. ед. 5,03 ± 0,15 4,24 ± 0,11 3,8 ± 0,15** **4,24 ± 0,09 ***4,62 ± 0,05+++ І ФЧР, усл. ед. 1,52 ± 0,13 1,94 ± 0,06 1,72 ± 0,1 2,164 ± 0,34 ***1,15 ± 0,01+++ І НСТ, % 14,53 ± 0,41 13,13 ± 0,35 17,34 ± 0,9*** ***19 8 ± 0 29*** ***14 ± 0,24+++ І НСТР, усл. ед. 2,20 ± 0,09 1,26 ± 0,05 1,46 ± 0,05*** ***1,24 ± 0,03 1,42 ± 0,04+++ І ИАН, усл. ед. 0,14 ± 0,02 0,35 ± 0,03 0,4 ± 0,03 ***0,504 ± 0,01*** 0,37 ± 0,01+++ І ИАНР, усл. ед. 2,61 ± 0,05 1,92 ± 0,09 1,78 ± 0,07 ***1,532 ± 0,04*** 1,74 ± 0,05+++ І Примечание. Звездочками справа обозначены достоверные различия между показателями до и после озонотерапии, слева - разли-1 чия между параметрами 1-й и 2-й групп после озонотерапии: * - p < 0,05, ** - p < 0,02, *** - p < 0,01; крест справа - различия во 2-й группе! до и после ФК, крест слева - различия между параметрами 1-й и 2-й групп после ФК: + - p < 0,05, ++ - p < 0,02, +++ - p < 0,01. І отмечено угнетение системы антиоксидантной защиты. Об этом свидетельствует выявленное снижение активности ферментного звена антиоксидантной защиты (p < 0,01) на фоне нормальных, а в некоторых случаях и повышенных (у 27% обследованных) уровней продуктов ПОЛ - МДА (p < 0,01). Соответственно индекс МДА/АОА до лечения превышал показатель в группе здоровых лиц на 27% (p < 0,01). Дисбаланс клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета, установленный при анализе иммунограмм (табл. 2), проявился в виде снижения количества зрелых лимфоцитов CD3 (p < 0,01), уменьшения пула клеток с хелперной активностью (CD4) (p < 0,01), избыточной активацией клеток супрессоров (p < 0,01). Отмечено снижение поглотительной способности и резервных возможностей фагоцитов, количества клеток, осуществляющих процесс кисло-родзависимой бактерицидности. После курса озонотерапии у 40 пациентов отмечен хороший клинический и иммунометаболический эффект (1-я группа). У 11 пациентов (2-я группа) выявлены позитивные метаболические изменения, однако отмечена неоднозначная динамика клинических и иммунологических показателей. В 1-й группе по окончании курса озонотерапии 23% обследованных пациентов жалоб на кашель не предъявляли, у остальных больных интенсивность кашля достоверно уменьшилась (χ2 = 9,59; p = 0,002). Большая часть (72%) пациентов отметили улучшение самочувствия, снижение утомляемости (χ2 = 6,25; p = 0,01). В ходе физикального обследо вания при аускультации легких везикулярное дыхание выслушивалось у 12 (40%) человек, что на 17% больше, чем до проведенного реабилитационного лечения (χ2 = 8,82; p = 0,003). Выявлена тенденция к снижению уровней САД и ДАД (126,0 ± 2,1 и 81,7 ± 0,95 мм рт. ст. соответственно). В 1-й группе выявлено снижение уровня фибриногена на 16% (p < 0,02), что связано с повышением фибринолитической способности плазмы под воздействием озона [2]. Отмечена тенденция к снижению уровня глюкозы. Гипогликемический эффект, выявленный у 30% больных, по-видимому, связан со стимуляцией озоном пентозофосфатного шунта и аэробного гликолиза, вызывающих снижение уровня глюкозы крови за счет более активного поступления ее в ткани [6]. При оценке липидкорригирующего эффекта после курса озонотерапии отмечены достоверно значимые результаты. Снизились уровни ОХС на 10% (p < 0,01), ЛПНП на 18% (p < 0,01), при этом уровень ХС ЛПВП имел тенденцию к повышению. Такая динамика сывороточных липидов привела к снижению ИА на 20% (p < 0,01). Данный эффект, вероятно, обусловлен тем, что озон, окисляя липолевую кислоту по боковым цепям, влияет на продукцию коэнзима A и снижает синтез эндогенного ХС [6, 8]. У пациентов 1-й группы выявлено значительное повышение АОА на 32% (p < 0,01) и умеренное увеличение МДА на 17% (p < 0,01), при этом уменьшился индекс МДА/АОА на 24% (p < 0,01). Такая динамика свидетельствует об активации АОС за счет ее Г27] 5/2012 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ ферментного звена (см. табл. 1). Это подтверждается достоверным повышением уровней ГП, ГР, каталазы (на 25, 18 и 11% соответственно; p < 0,01). Следует отметить, что у пациентов с изначально высокими значениями МДА после курса озонотерапии произошло снижение показателя, что подтверждает модулирующий эффект медицинского озона. При сопоставлении иммунологических параметров пациентов 1-й группы до и после лечения отмечено возрастание уровня CD3 (p < 0,01) на 14%, снижение уровня CD8 на 10% (p < 0,01), нормализация иммунорегуляторного индекса (p < 0,01) (см. табл. 2). В наибольшей степени воздействие медицинским озоном повлияло на систему неспецифической резистентности. Увеличение ФАН на 7% (p < 0,01), содержания НСТ-позитивных клеток на 30% (p < 0,01) и НСТР на 16% (p < 0,01) свидетельствует о повышении кислородной бактерицидности нейтрофилов и подтверждает санирующий эффект озонотерапии за счет активации поглотительной активности ней-трофилов [3]. У пациентов 2-й группы (11 человек) динамика клинических симптомов после озонотерапии имела разнонаправленный характер. У 6 пациентов отмечено усиление интенсивности утреннего кашля (χ2 = 7,69; p = 0,0055), у 8 сохранялись жалобы на головную боль (χ2 = 13,47; p = 0,0002), у 6 - снижение работоспособности (χ2 = 7,69; p = 0,01), у 7 - слабость, утомляемость (χ2 = 10,56; p = 0,0012). Анализ биохимических параметров после курса озонотерапии в этой группе выявил гиполипидеми-ческий эффект: снижение ОХС на 4,6% (p < 0,05), повышение ЛПВП на 15% (p < 0,01), снижение ЛПНП на 7% (p < 0,05), ТГ на 24% (p < 0,01) и ИА на 20% (p < 0,01). Кроме того, отмечено снижение уровня фибриногена на 9% (p < 0,05). Изменения в метаболическом статусе пациентов 1-й и 2-й групп имели общую направленность и объяснялись нормализующим влиянием озонотерапии на функцию гепатоци-тов, стимуляцией микросомального окисления, активацией фибринолитической системы крови [6]. Ответ системы ПОЛ-АОС на воздействие озона у пациентов 2-й группы соотносим с реакцией у пациентов 1-й группы и характеризуется нормализацией индекса МДА/АОА (p < 0,02), активацией антиокси-дантной защиты (p < 0,02), умеренным повышением МДА (p < 0,02). При анализе иммунограмм пациентов данной группы отмечена активация клеток супрессоров на 18% (p < 0,01) на фоне тенденции к снижению CD4-позитивных клеток (на 5%), снижение иммунорегуляторного индекса на 11% (p < 0,01), увеличение уровня B-клеток на 31% (p < 0,01). Имелась тенденция к повышению количества естественных киллеров (CD16). Выявлено возрастание окислительного метаболизма НСТ на 14% (p < 0,01) и ИАН на 26% (p < 0,01), снижение резерва НСТ на 15% (p < 0,01), ИАН на 14% (p < 0,01). Подобные изменения свидетельствуют об активации клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, субклиническом обострении заболевания. Такая реакция на восстановительное лечение закономерна у лиц с высоким уровнем интоксикации и низким компенсаторным резервом. Для снижения активности воспалительного процесса, уменьшения уровня интоксикации и активации резерва возникает необходимость подключения методов с противовоспалительной активностью. Выбранный нами метод ФК обладает значительным противовоспалительным потенциалом с длительным периодом последействия. После применения ФК по окончании курса озо-нотерапии во 2-й группе отмечено исчезновение жалоб на головокружение у 100% пациентов (χ2 = 13,47; p = 0,0002), снижение работоспособности у 75% пациентов (χ2 = 4,27; p = 0,0389). Жалобы на утренний кашель предъявляли только 18,1% пациентов данной группы (χ2 = 4,9; p = 0,0269), при этом отмечалась тенденция к снижению выраженности и частоты кашля. Фотомодификация крови способствовала дальнейшему снижению ОХС на 16% (p < 0,01), ХС ЛПНП на 18% (p < 0,01), ТГ на 18% (p < 0,01), фибриногена на 18% (p < 0,01). В иммунном статусе отмечена нормализация CD4-позитивных клеток - повышение показателя на 21% (p < 0,01), снижение CD8-позитивных клеток на 8% (p < 0,01) с нормализацией иммунорегуляторного индекса (p < 0,01). Наблюдалось повышение количества естественных киллеров CD16 на 14% (p < 0,05) и B-клеток CD22 на 16% (p < 0,01). Подобные изменения обусловлены выраженным противовоспалительным эффектом фотомодификации крови в сочетании с мягким дезинтоксикационным действием. Воздействие коротковолнового ультрафиолета способствовало освобождению рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток, повышению энергетического потенциала этих клеток и снижению воспалительной реакции. Параметры окислительного метаболизма приблизились к показателям у здоровых лиц, снизились показатели НСТ на 29% (p < 0,01), ИАН на 26% (p < 0,01), повысились резервные показатели НСТР и ИАНР на 15 и 13% соответственно (p < 0,01). Фагоцитарное число возросло на 9% (p < 0,01), снизился резерв фагоцитарного числа на 47% (p < 0,01). Таким образом, к окончанию курса восстановительного лечения с комплексным использованием озо-нотерапии и ФК параметры клинико-лабораторного обследования пациентов 2-й группы нормализовались и соответствовали показателям пациентов 1-й группы. Озонотерапия - метод с высокой иммунометабо-лической активностью. Основная цель воздействия методом озонотерапии при хроническом воспалении - вывести воспалительную реакцию на новый качественный уровень, иными словами - создать регулируемое субклиническое воспаление с минимизацией к концу курса лечения, при нарушении липидного обмена нормализовать содержание нарушенных фракций липидов. Возникающий цитокиновый каскад при введении озонированного физиологического раствора оказывается эффективным, когда клетки готовы ответить на воздействие. И ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ 5/2012 Каждый организм имеет генетически детерминированную базовую реакцию адаптации, которая определяет координацию процессов, резервы адаптации, индивидуальный гормональный фон. На возможность системы реализовать свой адаптационный потенциал оказывает влияние сила и длительность хронического воспаления, нарушения ее функции. Как показали наши исследования, у ряда пациентов не в полной мере отмечается ожидаемый эффект при применении медицинского озона. Дополнительное включение ФК в лечебный комплекс позволяет оптимизировать иммунометаболическую реабилитацию пациентов с хроническими воспалительными процессами и поздним иммунным ответом. Таким образом, сочетанное использование медицинского озона и ФК перспективно в реабилитации пациентов с сочетанным течением ХБ и АГ, имеющих низкий компенсаторный резерв.

Об авторах

Евгения Владимировна Хмелева

Владивостокский филиал ФГБУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН - НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения

Email: eniya75@mail.ru
врач-аллерголог-иммунолог

Т. И Виткина

Владивостокский филиал ФГБУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН - НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения

М. В Антонюк

Владивостокский филиал ФГБУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН - НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения

Список литературы

Дополнительные файлы