Sequential transcranial electrical stimulation in patients with dyscirculatory encephalopathy associated with post-COVID syndrome

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Дисциркуляторная энцефалопатия ― хроническое нарушение мозгового кровообращения (хроническая цереброваскулярная недостаточность, хроническая ишемия мозга) ― характеризуется медленно прогрессирующими морфофункциональными нарушениями головного мозга, клинически проявляется паттерном неврологических и нейропсихологических расстройств. Ведущими этиопатогенетическими факторами развития дисциркуляторной энцефалопатии являются микроангиопатии, дисфункция эндотелия, изменения метаболизма в мозговой ткани и реологии крови, возникающие на фоне различных коморбидных заболеваний [1–3]. Известно, что постковидный синдром проявляется тревожно-депрессивными и когнитивными расстройствами [4–6], существенно (в 1,3–2,2 раза) ухудшая клинические проявления дисциркуляторной энцефалопатии [7].

Исходя из вышеизложенного, медицинская реабилитация дисциркуляторной энцефалопатии, ассоциированной с постковидным синдромом, должна быть комплексной, включая медицинские мероприятия, в соответствии с клиническими рекомендациями по когнитивным расстройствам [8] и реабилитации пациентов с постковидным синдромом [9] и дополнительным введением эффективных медицинских технологий [10–12], в том числе с выраженным нейротропным действием, к которым относится трансцеребральная электротерапия. Такой подход, по-видимому, позволит предупредить прогрессирование дисциркуляторной энцефалопатии и корректировать когнитивные, психоэмоциональные и локомоторные нарушения.

Несмотря на то, что в комплексном восстановительном лечении дисциркуляторной энцефалопатии применяется большое количество трансцеребральных, в том числе стимуляционных технологий [13–16], нет чёткого понимания их дифференцированного лечебного действия, а также возможности комбинированного/симультанного использования. Основной гипотезой использования последовательной трансцеребральной электротерапии являлась возможность их синергического действия на центральную нервную систему: с одной стороны, с преимущественным воздействием микрополяризации головного мозга (МПГМ) на нейроны неокортекса, с другой ― диэнцефальной стимуляции головного мозга (ДЭСГМ) на структуры лимбической системы, что, возможно, будет способствовать полноценной коррекции корково-подкорковых связей и нейрогуморальной регуляции.

Цель исследования ― оценить эффективность комплексной медицинской реабилитации с использованием последовательной трансцеребральной электротерапии у больных дисциркуляторной энцефалопатией, ассоциированной с постковидным синдромом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено открытое проспективное рандомизированное сравнительное исследование в условиях дневного стационара в соответствии с этическими принципами (Хельсинкская декларация, Форталеза, Бразилия, 2013).

Критерии соответствия

Критерии включения: пациенты с дисциркуляторной энцефалопатией I–II степени, ассоциированной с постковидным синдромом, с оценкой 3 балла по шкале реабилитационной маршрутизации, в сроки 3–4 месяца после перенесённого COVID-19; подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании, а также согласие на обработку персональных данных.

Критерии невключения: общие противопоказания к проведению физиотерапевтических процедур; наличие воспалительных заболеваний, травм и опухолей головного мозга в анамнезе; психические заболевания; эпилепсия; судорожный синдром; болезни глаз воспалительного генеза; артериальная гипертензия III степени; ишемическая болезнь сердца со сложными нарушениями ритма; наличие кардиостимулятора; индивидуальная непереносимость используемых лекарственных препаратов и электрического тока.

Критерии исключения: развитие нежелательных побочных реакций в ходе проведения исследования; нарушение протокола исследования; отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

Условия проведения

Исследование проведено на клинической базе кафедры физической и реабилитационной медицины ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России в условиях дневного стационара Нижнетуринской центральной городской больницы.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в 2022–2023 гг. с продолжительностью наблюдения за отдельным пациентом 14 дней. Обследование и лечение больных осуществляли до начала лечения и после курса медицинских мероприятий.

Описание медицинского вмешательства

В исследование включены 142 пациента с дисциркуляторной энцефалопатией, ассоциированной с постковидным синдромом. В соответствии с принципами рандомизации было сформировано три группы.

Во всех случаях пациенты на фоне щадяще-тренирующего режима и общего варианта стандартной диеты получали групповую лечебную гимнастику (дыхательный комплекс), ежедневно, продолжительностью 30 минут; терренкур (ходьба в умеренном темпе), маршрут 1500–2500 м; общую магнитотерапию от аппарата «Колибри-эксперт» (Россия; регистрационное удостоверение на медицинское изделие № ФСР 2011/11030 от 21.06.2011) перемещающимся импульсным магнитным полем с индукцией 3,5 мТл, третий режим воздействия, по 20 минут, ежедневно, 10 процедур на курс лечения.

Медикаментозная терапия включала ангиопротектор пентоксифиллин (по 200 мг 3 раза в день); корректор нарушений мозгового кровообращения гинкго двулопастного листьев экстракт сухой (по 40 мг 3 раза в день); антикоагулянт Ксарелто (по 2,5 мг 2 раза в день); препарат, улучшающий метаболизм головного мозга, Цитофлавин (по 2 таблетки 2 раза в сутки).

Во всех трёх группах проводилась трансцеребральная электротерапия от аппарата «Магнон-2» (Россия; регистрационное удостоверение на медицинское изделие РЗН 2020/12308), при этом процедуры различались по виду электроимпульсных воздействий:

• в группе 1 (сравнения 1), куда вошло 48 человек, была назначена МПГМ от аппарата «Магнон-2»: анод электрода-маски фиксировали на коже лба в пограничной зоне роста волос, катод ― на коже ретромастоидальной области; после выбора каналов кнопками регулировки тока включали гальванический ток до 0,3–0,5 мА;
• в группе 2 (сравнения 2), состоящей из 46 человек, использовалась ДЭСГМ от аппарата «Магнон-2»: электрод-маску фиксировали на коже век и ретромастоидально по поперечно-перекрёстной методике (использовали два канала аппарата) с целью интерференции электрического сигнала. Применяли ток двухполярный при длительности импульсов 0,2 мс: первые 5 процедур осуществляли с частотой импульсов в 1-м канале 1000 Гц, во 2-м ― 990 Гц (частота интерференции 10 Гц), следующие 5 процедур проводили при длительности импульса 0,3–0,4 мс с частотами 200 Гц в 1-м канале и 190 Гц во 2-м канале (частота интерференции 10 Гц); амплитудное значение тока доводили до ощущения пациентом мелкой вибрации средней интенсивности под электродами и крупной вибрации средней силы ― внутри головы;
• в группе 3 (основная), состоящей из 48 человек, применяли электроцеребральную терапию от аппарата «Магнон-2» последовательно двумя способами: МПГМ в течение 10–20 минут, затем сразу же ДЭСГМ ― также 10–20 минут по вышеприведённым параметрам тока.

Процедуры отпускали ежедневно, продолжительностью 20–40 минут (с увеличением на 5 минут в каждую последующую процедуру), на курс 10 процедур.

Методы регистрации исходов

В динамике исследовали клинические проявления дисциркуляторной энцефалопатии с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) с характеристикой симптомов от его отсутствия до максимального проявления ― от 0 до 10 см/баллов соответственно.

Для оценки психического статуса проведено нейропсихологическое тестирование с применением валидизированных высокочувствительных тестов: краткой шкалы Mini-Mental State Examination (MMSE); батареи тестов для оценки лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery, FAB); тестов рисования часов и отыскивания чисел (таблицы В. Шульте, 1964); теста «10 слов» по А.Р. Лурия (1962); госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS; S. Zigmond, R.P. Snaith, 1983); шкалы тревоги Спилбергера–Ханина (State-Trait Anxiety Inventory, STAI, 1976).

Этическое утверждение

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ Свердловской области «Нижнетуринская центральная городская больница» (протокол № 2 от 07.02.22).

Статистический анализ

Полученный материал был обработан с помощью пакета компьютерных программ SPSS 13.0 (Mathematica 5.1). Подтверждение отсутствия различий между рандомизированными группами пациентов получено непараметрическим критерием Манна–Уитни. Сравнение количественных данных проводили с помощью непараметрического критерия в связанных выборках Ф. Вилкоксона (Wilcoxon signed-rank test) при доверительном интервале 95% (95% ДИ). Статистически значимый уровень (р) соответствует <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Исследования проведены с участием 142 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, ассоциированной с постковидным синдромом, соответствующих критериям включения, из них женщин было 79 (55,6%), мужчин ― 63 (44,4%), в возрасте 59 [95% ДИ 45; 69] лет. Продолжительность заболевания составляла 8,4 [95% ДИ 3; 10] года, период после перенесённой коронавирусной инфекции ― 3,6 [95% ДИ 3; 4] месяца.

При поступлении пациенты предъявляли жалобы на головную боль (127; 89,4%), шум в голове (122; 85,9%), снижение памяти и внимания (138; 97,2%), повышенную утомляемость (95; 66,9%), снижение работоспособности (95; 66,9%), раздражительность/эмоциональную лабильность (80; 56,3%), подавленность (56; 39,4%), головокружение несистемного характера/шаткость (69; 48,6%), нарушение сна (127; 89,4%).

При объективном обследовании у пациентов отмечалась очаговая неврологическая симптоматика в виде ослабления реакции зрачков на свет (131; 92,3%), появления патологических рефлексов (98; 69,0%), координаторных нарушений, таких как неустойчивость при ходьбе и снижение постуральной устойчивости (99; 69,7%), нистагма (70; 49,3%), сглаженности носогубных складок (79; 55,6%), девиации языка (63; 44,4%) и гипестезии/парестезии лица (64; 45,0%).

Основные результаты исследования

Подавляющее число пациентов (139/142; 97,9%) хорошо переносили лечение.

Следует отметить существенные различия в динамике клинических проявлений после курса процедур в выделенных группах (табл. 1). Так, если у пациентов группы 3 (основной), получавших комбинированную трансцеребральную электротерапию последовательно двумя способами (МПГМ и ДЭСГМ), в сравнении с исходными значениями отмечена позитивная (в 1,2–1,6 раза) достоверная (р <0,05) динамика всех изученных симптомов дисциркуляторной энцефалопатии, то при назначении только МПГМ (группа 1) степень выраженности краниалгии, памяти и внимания, раздражительности и нарушения сна снизилась в среднем в 1,2–1,4 раза (р <0,05), а при использовании ДЭСГМ в монорежиме (группа 2) уровень проявлений тиннитуса, утомляемости, работоспособности и головокружений уменьшился в 1,3–1,4 раза (р <0,05). Следует отметить наличие положительных сдвигов в проявлениях подавленности во всех трёх группах больных (в 1,4–1,6 раза; р <0,05).

 

Таблица 1. Динамика клинических симптомов у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, перенёсших COVID-19

Table 1. Clinical symptom dynamics with patients suffering from dyscirculatory encephalopathy after COVID-19

Клинические симптомы	Т1/Т2	Группа
		1 (n=48)	2 (n=46)	3 (n=48)
Краниалгия	n	43	41	46
	1	6,2 [3, 7; 7, 6]	5,9 [4, 7; 7, 3]	6,0 [3, 5; 7, 4]
	2	4,8 [3, 1; 6, 6]*	4,3 [3, 3; 5, 8]	3,8 [2, 0; 5, 4]*
Тиннитус	n	41	40	40
	1	4,9 [3, 4; 6, 3]	4,9 [3, 1; 6, 8]	5,2 [3, 1; 7, 2]
	2	4,0 [2, 8; 5, 6]	3,8 [2, 6; 5, 1]*	3,5 [2, 6; 4, 9]*
Когнитивные нарушения (память, внимание)	n	46	44	45
	1	5,1 [3, 8; 6, 4]	5,3 [4, 0; 6, 5]	5,4 [3, 9; 6, 8]
	2	4,4 [2, 8; 5, 9]*	4,0 [2, 6; 5, 9]	3,6 [2, 3; 5, 0]*
Сниженная работоспособность, повышенная утомляемость	n	32	30	33
	1	6,8 [5, 4; 8, 1]	7,1 [5, 6; 8, 7]	7,0 [5, 6; 8, 4]
	2	6,2 [5, 1; 7, 3]	5,3 [4, 2; 6, 5]*	4,4 [3, 8; 5, 1]*, #
Раздражительность	n	28	25	27
	1	4,7 [3, 0; 6, 4]	4,5 [3, 2; 5, 9]	3,9 [3, 3; 7, 1]
	2	3,6 [2, 5; 4, 7]*	4,3 [2, 9; 5, 7]	3,3 [2, 5; 5, 7]*
Подавленность	n	19	16	21
	1	4,8 [2, 4; 7, 1]	5,0 [2, 6; 7, 4]	5,2 [2, 4; 7, 1]
	2	3,5 [2, 1; 5, 0]*	3,6 [2, 0; 5, 3]*	3,2 [2, 3; 4, 1]*
Головокружение	n	25	22	22
	1	6,7 [5, 3; 8, 1]	6,5 [5, 1; 7, 9]	6,7 [5, 6; 7, 8]
	2	6,2 [4, 8; 7, 6]	5,1 [3, 9; 6, 4]*	4,3 [3, 6; 5, 1]*, #
Диссомния	n	43	42	42
	1	5,2 [3, 5; 6, 9]	5,2 [3, 3; 7, 1]	5,0 [3, 4; 6, 7]
	2	4,1 [2, 8; 5, 4]*	4,7 [2, 9; 6, 4]	3,6 [2, 3; 4, 8]*

Примечание. * Достоверные различия в группе до и после лечения (р <0,05). Т1/Т2 ― показатели до/после лечения.

Note. * Significant differences in the pre-treatment and post-treatment group, р <0,05. Т1/Т2 ― pre-/post-treatment.

 

Проведённый в сравнительном аспекте анализ показателей нейропсихологического тестирования у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, перенёсших COVID-19, выявил аналогичную по структуре картину изученных показателей (табл. 2). В группе 3 зарегистрировано нивелирование всех психофизиологических проблем (в 1,1–2,0 раза; р <0,05); в группе 1 ― по суммарному баллу теста MMSE (в 1,1 раза; р <0,05) и FAB (в 1,1 раза; р <0,05), а также эффективности работы по таблицам Шульте (в 1,1 раза; р <0,05) и тесту «10 слов» (в 1,4 и 1,5 раза соответственно по непосредственному и отсроченному воспроизведению; р <0,05); в группе 2 ― нивелирование проблем психической устойчивости по таблицам Шульте (в 1,8 раза; р <0,05), тревоги и депрессии по тесту HADS (в 1,7 и 1,5 раза соответственно; р <0,05), реактивной и личностной тревожности по тесту Спилбергера–Ханина (в 1,4 и 1,2 раза; р <0,05). Во всех группах пациентов отмечено достоверное улучшение выполнения теста рисования часов (в 1,3–1,5 раза; р <0,05).

 

Таблица 2. Динамика результатов нейропсихологических тестов у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, перенёсших COVID-19

Table 2. Dynamics of neuropsychological test results with the patients suffering from dyscirculatory encephalopathy after COVID-19

Показатель, суммарный балл		Т1/Т2	Группы
			1 (n=48)	2 (n=46)	3 (n=48)
MMSE		1	25 [23; 28]	26 [23; 29]	26 [24; 28]
		2	27 [25; 29]*	26 [24; 29]	28 [28; 29]*
FAB		1	15 [13; 17]	14 [12; 18]	14 [12; 16]
		2	16 [14; 18]*	14 [12; 18]	15 [14; 17]*
Таблицы Шульте	Эффективность работы	1	2 [1; 2]	2 [1; 2]	2 [1; 2]
		2	2 [1; 3]*	3 [1; 3]	3 [2; 3]*
	Психическая устойчивость	1	1,2 [0, 8; 1, 5]	1,3 [0, 9; 1, 4]	1,4 [0, 9; 1, 6]
		2	0,9 [0, 6; 1, 3]	0,7 [0, 5; 1, 0]*	0,7 [0, 4; 1, 1]*
Тест «10 слов»	Непосредственное восприятие	1	5 [5; 7]	5 [5; 7]	6 [5; 7]
		2	7 [6; 8]*	6 [5; 8]	7 [6; 8]*
	Отсроченное восприятие	1	4 [3; 6]	4 [3; 6]	5 [3; 7]
		2	6 [6; 7]*	4 [3; 7]	6 [6; 7]*
Тест рисования часов		1	6 [5; 7]	6 [6; 7]	6 [5; 7]
		2	8 [7; 9]*	9 [7; 10]*	8 [7; 9]*
HADS	Тревога	1	11 [8; 14]	12 [9; 13]	13 [10; 15]
		2	10 [8; 12]	7 [5; 9]*	8 [6; 10]*
	Депрессия	1	9 [6; 11]	9 [6; 12]	9 [6; 12]
		2	7 [4; 9]	6 [3; 8]*	6 [4; 8]*
Тест Спилбергера– Ханина (STAI)	Реактивная тревожность	1	54 [46; 58]	52 [55; 60]	57 [50; 64]
		2	48 [44; 52]	36 [27; 46]*	40 [31; 48]*
	Личностная тревожность	1	45 [29; 58]	41 [26; 59]	43 [28; 56]
		2	40 [30; 48]	33 [25; 44]*	32 [23; 42]*

Примечание. * Достоверные различия в группе до и после лечения (р <0,05). Т1/Т2 ― показатели до/после лечения.

Note. * Significant differences in the pre-treatment and post-treatment group, р <0,05. Т1/Т2 ― pre-/post-treatment.

 

Нежелательные явления

На первых процедурах ДЭСГМ два человека в группе 2 и один ― в группе 3 отмечали неприятные (давящие) ощущения в области орбит глаз. В дальнейшем они отказались от участия в исследовании и были исключены из статистической выборки.

ОБСУЖДЕНИЕ

Трансцеребральная электротерапия ― это группа физиотерапевтических методик, направленных на восстановление функционального состояния центральной нервной системы [16, 17]. Лечебные эффекты данного вида физиотерапии были определены В.М. Боголюбовым и З.С. Хостикоевой [18], доказавшими, что трансцеребральное использование лечебных физических факторов носит генерализованный характер ответных реакций с последующим включением биорегуляторных систем организма, в частности нейрогуморальных.

Проведённый в сравнительном аспекте анализ полученных результатов свидетельствовал о существенных различиях в лечебном действии трёх методик трансцеребральной электротерапии у больных дисциркуляторной энцефалопатией, ассоциированной с постковидным синдромом. Так, при назначении МПГМ в большей мере регрессируют клинические симптомы, преимущественно характеризующие психосоматическое состояние пациента (головная боль, память и внимание, раздражительность и нарушение сна), и улучшаются тесты, обеспечивающие как двигательные, так и ментальные функции организма (MMSE, FAB и воспроизведение «10 слов»). По-видимому, данная методика преимущественно способствует восстановлению связей в белом веществе головного мозга между корково-/лобно-подкорковыми образованиями, при этом применение ДЭСГМ влияет в основном на преодоление психоневротического конфликта, который клинически проявляется наличием шума в голове, быстрой утомляемостью, снижением работоспособности и головокружением, что подтверждается тестами HADS (тревога и депрессия) и Спилбергера–Ханина (реактивная и личностная тревожность). Глубокое воздействие биениями электрического тока в области диэнцефалона, включая таламус, гипоталамус, эпиталамус и субталамус, по-видимому, позволяет снизить эмоциональный и невротический фон соматических заболеваний. Следует отметить, что совокупность этих лечебных факторов в виде последовательной трансцеребральной электротерапии (МПГМ и ДЭСГМ) формирует у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, ассоциированной с постковидным синдромом, выраженную позитивную клинико-нейропсихологическую динамику изученных показателей, что подтверждается проведённым в сравнительном аспекте статистическим анализом.

О позитивном влиянии трансцеребральной электротерапии свидетельствует ряд работ отечественных и зарубежных авторов [19–21]. Так, регулирующее влияние трансцеребральной электротерапии на центральные и периферические патогенетические механизмы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни показано в работе Е.В. Севостьяновой с соавт. [19]. В работах авторов под руководством P. Shekelle [20] и L. Price [21] констатировано положительное влияние транскраниальной электростимуляции при тревожно-депрессивных расстройствах.

В целом последовательная трансцеребральная электротерапия (МПГМ и ДЭСГМ) способствует обратному развитию всех клинических симптомов и улучшению результатов нейропсихологических тестов за счёт позитивного воздействия на корково-подкорковые взаимосвязи головного мозга у больных дисциркуляторной энцефалопатией, ассоциированной с постковидным синдромом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, медицинская реабилитация с использованием комбинированной технологии (последовательное применение МПГМ и ДЭСГМ) на фоне медикаментозной поддержки у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, ассоциированной с постковидным синдромом, является наиболее эффективной в сравнении с монорежимом МПГМ и ДЭСГМ за счёт выраженного нейротропного действия трансцеребральной электротерапии, обеспечивающего коррекцию целого комплекса неврологических, нейропсихологических и двигательных расстройств.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Д.А. Ладыгин ― обзор публикаций по теме статьи, написание и редактирование текста рукописи, анализ и интерпретация результатов обзора, отбор и обследование пациентов, анализ и интерпретация данных; А.А. Федоров ― формирование концепции и разработка дизайна исследования, анализ и интерпретация результатов обзора, научная редакция текста рукописи; А.С. Кайсинова ― формирование концепции и разработка дизайна исследования, научная редакция текста рукописи; З.А. Таймазова ― обзор публикаций по теме статьи, написание и редактирование текста рукописи, отбор и обследование пациентов, анализ и интерпретация данных; Н.К. Ахкубекова, Р.М. Гусов ― обзор публикаций по теме статьи, написание и редактирование текста рукописи, анализ и интерпретация данных.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. D.A. Ladygin ― review of publications on the subject of the article, writing and editing of the manuscript text, the analysis and interpretation of the review results, selection and examination of the patients, analysis and interpretation of the data; A.A. Fedorov ― concept formation and study design development, analysis and interpretation of the review results, scientific edition of the text of the manuscript; А.S. Kaisinova ― concept formation and study design development, scientific edition of the text of the manuscript; Z.A. Taymazova ― review of the publications on the topic of the article, writing and editing of the text of the manuscript, selection and examination of the patients, analysis and interpretation of the data; N.K. Akhkubekova, R.M. Gusov ― review of the publications on the topic of the article, writing and editing the text of the manuscript, analysis and interpretation of the data.

About the authors

Dmitry A. Ladygin

Ural State Medical University; Nizhneturinsk Central City Clinical Hospital

Email: dmitry.ladygin@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-6523-1596
Russian Federation, Ekaterinburg; Nizhnyaya Tura

Andrey A. Fedorov

Ural State Medical University; Ekaterinburg Medical Research Centre for Prophylaxis and Health Protection of Industrial Workers

Email: aafedorov@e1.ru
ORCID iD: 0000-0002-9695-2959
SPIN-code: 9728-8397

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Ekaterinburg; Ekaterinburg

Agnessa S. Kaisinova

North Caucasian Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical and Biological Agency; Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute ― A branch of Volgograd State Medical University

Author for correspondence.
Email: zamoms@skfmba.ru
ORCID iD: 0000-0003-1199-3303
SPIN-code: 6552-9684

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Yessentuki; Pyatigorsk

Zarina A. Taymazova

North Caucasian Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical and Biological Agency; Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute ― A branch of Volgograd State Medical University

Email: zarina_taymazova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2036-1471
SPIN-code: 1546-1911

MD

Russian Federation, Yessentuki; Pyatigorsk

Nelly K. Akhkubekova

North Caucasian Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical and Biological Agency

Email: pniik.adm@skfmba.ru
ORCID iD: 0000-0001-7881-7916
SPIN-code: 3008-8175

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Yessentuki

Ruslan M. Gusov

Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute ― A branch of Volgograd State Medical University

Email: 61312@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1582-0138
SPIN-code: 1984-9700

Cand. Sci. (Pharmacy), Associate Professor

Russian Federation, Pyatigorsk

References

Supplementary files