SYSTEMIC THERAPY AND PHOTOTHERAPY OF PSORIASIS - THE POTENTIAL RISKS OF CANCER

Full Text

Псориаз - системное иммуноассоциированное заболевание мультифакторной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки, иммунными реакциями в дерме и синовиальных оболочках, дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, хемокинами, частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата. По статистике средняя заболеваемость псориазом в мире варьирует от 0,6 до 4,8% [1]. В России данный показатель равен 2,02% [2]. Исследования 2010 г., проведенные международной организацией IFPA (International Federation of Psoriasis Associations), показали, что на планете зарегистрировано 125 млн больных псориазом, или каждый 25-й житель. В развитии псориаза важную роль играют нарушения функций иммунной, эндокринной, нервной системы, а также наследственность. Провоцирующими факторами могут быть психоэмоциональное перенапряжение, хронические инфекции, злоупотребление алкоголем, прием некоторых лекарственных средств. Описан ряд генов (PSORS), наличие которых предрасполагает к развитию заболевания. В частности, у больных псориазом чаще выявляют антигены HLACw6 и HLAdR7 [3]. Одной из актуальных проблем, связанных с псориазом, является взаимосвязь системного воспаления, коморбидных патологий, тяжёлого течения с возможными повышенными рисками развития онкологических заболеваний. В марте 2012 г. в Американской академии дерматологии были представлены данные о частоте онкологических заболеваний среди лиц, страдающих псориазом. В среднем за 2,5 года раком заболели почти 35% больных. Уровень онкологической заболеваемости среди пациентов, не имеющих данного заболевания, составил 23%. Таким образом, риск возникновения онкологии у лиц, страдающих псориазом, выше на 56% [4]. Однако остаётся открытым вопрос, подвержены ли повышенному риску онкологических заболеваний больные псориазом в сравнении с лицами, не имеющими данного заболевания, и с чем риск может быть связан. В ряде исследований последних лет указывается на повышенный риск возникновения рака кожи [5], лимфом [6] и онкологии внутренних органов, связанных как с самим псориазом [7], так и с его лечением [8]. Некоторые исследования посвящены корреляции онкологии с коморбидными патологиями, курением и злоупотреблением алкоголем, однако полученные данные противоречивы и не существенно превышают риски в общей популяции [7, 9]. Исследования, проведённые Z.C. Chiesa Fuxench и соавт. [8], выявили определённые риски развития онкологических заболеваний у пациентов с тяжёлыми формами псориаза по сравнению с лицами с ограниченными формами (см. таблицу). Признанным фактором риска развития онкологических заболеваний у больных псориазом является системная терапия. Еще предстоит выяснить, как и какие виды терапии влияют на возникновение онкологических заболеваний. Эволюция лечения, взгляд на этиологию и патогенез этого часто встречаемого и сложного заболевания, существенно снижающего качество жизни пациента, менялся по мере развития медицинской науки, фармакологии и совершенствования производства лекарственных средств, методов диагностики. Данные изменения можно наблюдать с начала прошлого века и по настоящее время. Так, с 1930-х годов стала применяться ультрафио-летовая фототерапия широкого спектра, позднее - комбинированная фототерапия с приёмом псоралена, в 1960-е годы - топические стероиды. Затем в практику были введены метотрексат, местные формы витамина D, эфиры фумаровой кислоты, циклоспорин, узкополосная УФВ 311 нм. В 1990-е годы появились биологические препараты - ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α), ингибитор интерлейкинов (ИЛ)-12/23, ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ) и самый современный на данный момент - ингибитор ИЛ-17. Однако каждый метод лечения наряду с противопоказаниями имеет и побочные эффекты, которые могут проявляться в период терапии и в отсроченные сроки. Помимо побочных эффектов каждый вид терапии имеет определённые недостатки, сказывающиеся на комплаентности пациентов, а следовательно, и эффективности. У каждого вида терапии можно выделить следующие недостатки: метод фототерапии УФВ - частые визиты, длительные курсы; ПУВА-терапия - также частые визиты, повышенные риски онкопатологии; препараты небиологической терапии часто оказывают токсическое влияние на печень, почки, костный мозг, сложны в назначении и подборе дозировок пациентам с повышенным индексом массы тела [10]. Относительно генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ), в частности ингибиторов ФНО-α, известны такие осложнения, как повышение риска онкологических заболеваний, инфекций и туберкулёза [2, 11]. Таким образом, по данным литературы и исследований, некоторые виды терапии псориаза если не вызывают, то существенно повышают риски возникновения онкологических процессов. Основные работы и публикации посвящены применению системной небиологической терапии, ГИБТ, а также методов фототерапии. Онкологические осложнения как псориаза, так и его лечения можно разделить на 2 большие группы: онкологические заболевания кожи и онкологические заболевания внутренних органов (рисунок), на которых остановимся более подробно. Рак кожи и меланома Базелиома - рак кожи из базальных кератиноцитов, характеризующийся местным инфильтрирующим ростом и чрезвычайно редким метастазированием [12]. Плоскоклеточный рак кожи - наиболее злокачественная эпителиальная опухоль кожи и слизистых оболочек с выраженной плоскоклеточной дифференцировкой и способностью к выработке кератина. Его доля в структуре злокачественных новообразований кожи составляет почти 20% [13]. Основные публикации, касающиеся псориаза и рака кожи, посвящены связи базально-клеточного (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР) с ПУВА-терапией, применением циклоспорина [14] и ингибиторов ФНО-α. Так, в работах [15, 16] была доказана высокая степень кумулятивного воздействия ПУВА-терапии. Пациенты, которые получили более 250 сеансов, в 4 раза более подвержены онкологическим осложнениям, чем те, которым проводилось менее 50 процедур. При этом рак развивался не только на участках, подвергшихся облучению, но и на закрытых во время процедуры. Особенно это актуально для ПКР, риск возникновения которого в 32 раза выше у больных псориазом, чем у лиц без данного заболевания [17]. Риск возникновения ПКР оценен в общей сложности в 10 исследованиях, и полученные данные указывают на повышенный риск возникновения данного заболевания у больных псориазом, однако он существенно ниже, чем риск возникновения БКР [5, 18]. Еще в одном исследовании получены данные о повышенных рисках возникновения ПКР при сочетании циклоспорина и ПУВА-терапии [19]. В исследовании связи применения метотрексата и возникновения ПКР и БКР показано, что этот препарат имеет гораздо меньший онкогенный потенциал, значимым было лишь его длительное применение - более 2 лет [20]. Меланома кожи - злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, которая развивается из трансформированных меланоцитов, расположенных преимущественно в коже. Помимо кожной формы меланомы, на долю которой приходится более 90%, существуют также внекожные формы опухоли, к которым относят меланому слизистых оболочек (желудочно-кишечный тракт, гениталии, полость носа и носовые пазухи), оболочек головного и спинного мозга, глазную меланому. В связи с выраженным преобладанием в структуре меланомы кожной формы последняя является наиболее изученной с точки зрения прогноза и возможностей лечения [21]. Наибольшие риски развития меланомы также следует ожидать в когорте пациентов, получающих системную терапию, ПУВА-терапию и УФВ. Однако в исследованиях последних лет доказан низкий риск ее возникновения, вероятность сопоставима с аналогичным показателем у пациентов, которые получали только наружную терапию [22, 23]. Лимфома кожи Лимфомы кожи - гетерогенная группа злокачественных опухолей кожи лимфоидной природы, обусловленных моноклональной пролиферацией клеток лимфоидной ткани и характеризующихся очерченным спектром клинических, иммунологических и генетических признаков [24]. По данным литературы, первичная эпидермотропная лимфома кожи является самой частой формой первичной лимфомы кожи [25]. Она связана с пролиферацией лимфоидных Т-клеток малых и средних размеров с наличием церебриформных ядер и сопровождается поэтапной эволюцией пятен и бляшек в узлы. Предрасполагающим фоном для ее возникновения могут служить хронические дерматозы, в том числе сам псориаз. В 3 исследованиях показан повышенный риск возникновения лимфом при псориазе [26-28]. Однако помимо самого заболевания провоцировать данное состояние могут частые сеансы ПУВА-терапии [29]. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что применение ингибиторов ФНО-α существенно повышает риск возникновения лимфом [30]. Онкологические заболевания внутренних органов Еще один актуальный и не менее сложный вопрос - связь как самого псориаза, так и его лечения с онкологическими заболеваниями внутренних органов. Этой проблеме посвящено большое количество публикаций. Так, по данным PSOLAR (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry), сравнение биологической и небиологической терапии по частоте малигнизации показало, что наиболее часто нежелательные явления возникают при проведении небиологической терапии, меньший процент - при применении ингибиторов ФНО-α, далее следуют ингибиторы ИЛ-13/23, и наименьший процент осложнений по результатам исследований зарегистрирован при назначении ингибиторов ИЛ-17 [31]. Терапия современными биологическими препаратами дает быстрые результаты и возможность достижения современных стандартов лечения: достижение PASI 90 (индекс распространённости и тяжести псориаза) позволяет добиться значительного очищения кожи пациента, а следовательно, и его качества жизни [32]. Однако применение препаратов ГИБТ может быть связано с рисками малигнизации, инфекционных и вирусных осложнений [33]. Так, в последних исследованиях, касающихся ингибиторов ФНО-α, зарегистрированы повышенные риски развития как Т-клеточных лимфом, БКР, ПКР, меланомы, так и рака легкого [34, 35]. Исследования, посвящённые отдельным органам и системам при применении других видов терапии, также подтверждают риск онкологических осложнений. Как указано выше, пациенты с псориазом более подвержены риску образования Т-клеточных лимфом, рака кожи при применении методов как фототерапии, так и небиологической терапии и ГИБТ, также выявлены риски по онкологическим заболеваниям внутренних органов. Связь псориаза с раком бронхолёгочной системы оценивали в 14 исследованиях. В 6 из них показана существенная связь между раком лёгких и псориазом, в части исследований доказана гендерная составляющая [36, 37]. Риск онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта выявлен в 8 исследованиях. Частота возникновения данного состояния повышалась при проведении многочисленных сеансов ПУВА-терапии, длительном применении циклоспорина. Частично продемонстрирована корреляция со злоупотреблением алкоголем и курением, что соответствовало рискам в общей популяции [38, 39]. Для лимфомы Ходжкина риски были оценены в 6 исследованиях, в некоторых из них выявлена прямая связь между возникновением лимфомы и лечением псориаза циклоспорином, а также проведением ПУВА-терапии [40, 41]. В отношении лейкоза были выявлены значительно повышенные риски у пациентов, получавших терапию циклоспорином [6, 38]. Заключение Таким образом, при лечении псориаза с применением преимущественно ПУВА-терапии, системной небиологической и биологической терапии возникают повышенные риски онкологических заболеваний как кожи, так и внутренних органов. В ряде исследований была показана их корреляция не только с лечением псориаза, но и по кластерам - с тяжёлым течением, курением и злоупотреблением алкоголем. Основными факторами риска остаются методы системной терапии, преимущественно препаратами небиологической терапии, и метод фототерапии с пероральным приемом фотосенсибилизатора. Препараты биологической терапии дают более благоприятные результаты и более быстрый клинический ответ, однако данные о повышении рисков онкологических, инфекционных осложнений требуют дополнительных и тщательных исследований.

About the authors

D. S Kulbiy

Federal state budgetary institution of additional professional education «Central State Medical Academy», Presidential Administration of the President of the Russian Federation

121359, Moscow, Russia

E. S Ponich

Federal state budgetary institution of additional professional education «Central State Medical Academy», Presidential Administration of the President of the Russian Federation

121359, Moscow, Russia

Larisa Sergeevna Kruglova

Federal state budgetary institution of additional professional education «Central State Medical Academy», Presidential Administration of the President of the Russian Federation

Email: kruglovals@mail.ru
MD, PhD, DSc, Prof., head of the Department of Dermatology and Cosmetology, Federal state budgetary institution of additional professional education «Central State Medical Academy», Presidential Administration of the President of Russian Federation, 121359, Moscow, Russia 121359, Moscow, Russia

References

Supplementary files