The application of nitrogen oxide in the surgical practice

Full Text

В последние 10—15 лет было установлено, что простейшее химическое соединение — оксид азота (NO) непрерывно продуцируется в организме человека и животных ферментативным путем при участии NO-синтез (NOS), выполняя функции универсального регулятора разнообразных биологических и физиологических процессов. В качестве субстрата NOS, выступает аминокислота L-аргинин. Окисление аминогруппы в его гуанидиновом остатке приводит к высвобождению из него нейтральной молекулы NO и превращению аргинина в другую аминокислоту — цитрулин [1]. NO участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов, выступая в качестве вазорелаксирующего фактора. Он подавляет агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках сосудов. В центральной нервной системе этот агент необходим, в частности, для формирования длительно функционирующих связей между нейронами, определяющими феномен памяти, обучения и творческой деятельности человека. Синтез NO в вегетативной нервной системе обеспечивает регулирующее действие этой системы на желудочно-кишечный тракт и мочеполовую систему. Существенную роль NO играет в жизнедеятельности кожи и секреторных тканей, в функционировании органов дыхания. Регуляторные функции NO проявляет при стационарной концентрации в тканях порядка нескольких микромолей на 1 кг массы ткани. Этот уровень NO обеспечивается функционированием коститутивных изоформ NOS — эндотелиальной и нейрональных, представленных в эндотелии сосудов и нервной ткани. При генерации NO в более высоком количестве (при стационарной концентрации до 100 мкмоль/кг) он обнаруживает цитотоксическую/цитостатическую активность, благодаря чему может выступать в качестве одного из эффекторов системы клеточного иммунитета, т. е. обеспечивать защиту организма от бактериальной и злокачественной инвазии. Синтез NO в таком количестве обеспечивается индуцибельной изоформой NOS, синтезируемой в иммунокомпетентных и других клетках и тканях под действием цитокинов и других биологически активных веществ [1]. Значение эндогенного NO при воспалении связано с антимикробным эффектом, стимуляцией макрофагов и индукцией цитокинов, Т-лимфоцитов и ряда иммуноглобулинов, взаимодействием с кислородными радикалами, воздействием на микроциркуляцию, цитотоксическим или цитопротективным действием в разных условиях и т. д. В 1997 г. группой специалистов ММА им. И.М. Сеченова, МГТУ им. Н.Э. Баумана и МНИОИ им. П.А. Герцена [2] был открыт неизвестный ранее феномен выраженной стимуляции заживления ран, особенно длительно незаживающих, воздушно-плазменным потоком с помощью отечественного аппарата «Плазон», разработанного в МГТУ им. Н.Э. Баумана. Экспериментально-клинические наблюдения дали основание полагать, что при воздействии на рану таким охлажденным до 40°С газовым потоком, теряющим плазменную структуру, проявляется действие не теплового, а иного биологически активного фактора. Исследования, проведенные В.И. Москаленко [3—5], позволили выдвинуть подтвержденную в дальнейшем гипотезу о доминирующей роли монооксида азота в обнаруженном эффекте биостимуляции и предложить принципиально новый способ лечения раневой патологии, острых и хронических воспалительных, а также склеротических процессов — экзогенную NO-терапию. Таким образом, воздушно-плазменный аппарат оказался уникальным генератором экзогенного NO из атмосферного воздуха. В настоящее время применение NO в медицине осуществляется путем введения доноров NO, индукторов NOS или ингаляцией газообразного NO. Преимущество предложенного нового способа экзогенной NO-терапии с использованием воздушно-плазменного аппарата заключается в возможности осуществлять локальное воздействие путем подведения необходимой концентрации NO непосредственно к пораженному участку. Установлено, что NO диффундирует не только через раневую поверхность, но и через неповрежденные кожу, слизистые оболочки, роговицу и склеру глаза, что открывает возможность воздействия NO-содержащих газовых потоков на глубоко расположенные пораженные ткани при сосудистой патологии, заболеваниях нервной системы, хронических воспалительных и склеротических процессах [6—10]. Возможность направления NO-содержащих газовых потоков через эндоскопические приборы, дренажи и пункционные иглы значительно расширяет перспективы NO-терапии для лечения язвенно-некротических, воспалительных, склеротических, ги-перпластических и, возможно, опухолевых процессов в плевральной и брюшной полостях, желудке, кишечнике, легких, мочевом пузыре, предстательной железе, суставах и т. д. Следует отметить эффективность NO-терапии в сочетании с коагуляционным воздействием воздушно-плазменных потоков в военно-полевой хирургии при лечении огнестрельных и минно-взрывных поражений и травм, что приобретает особую актуальность в исторический период, отмеченный массовыми террористическими атаками, техногенными катастрофами и локальными войнами [10—12]. Применение NO-содержащих воздушно-плазменных потоков для обработки брюшной полости во время операции и в раннем послеоперационном периоде при распространенном перитоните позволяет снижать уровень бактериальной обсемененности брюшины и перитонеального выпота, эффективно дополняя и усиливая эффект проводимой антибактериальной терапии (рис. 1). NO-терапия брюшной полости в комплексной коррекции тяжелых форм распространенного перитонита позволяет уменьшить количество гнойно-воспалительных осложнений и сократить сроки лечения больных в стационаре [8, 9, 11—13]. Проведенные исследования не только подтвердили факт биостимулирующей активности NO-содержащего газового потока воздушно-плазменного аппарата, но и позволили дать теоретическое, экспериментальное и клиническое обоснование принципиально нового направления в медицине — NO-терапии [11, 12]. И ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ 1/2014 Механизмы воздействия NO на воспалительный процесс (Шехтер А. Б., Грачев С. В. и др., 2001 г.; Граник В. Г., Григорьев Н. Б., 2004 г.) Бактерицидное действие (прямое и опосредованное) Ингибиция свободных радикалов и активация АОЗ Стимуляция пролиферации клеток и апоптоза —Нормализация микроциркуляции и стимуляции ангиогенеза (регуляция сосудистого тонуса и системы гемостаза) Индукция фагоцитоза Регуляция иммунных нарушений ИЛ (1 ß, 8), МСР-1, NFkB G-протеин Улучшение сосудистой трофики и тканевого обмена Результаты экспериментальных исследований, а также анализ данных о роли эндогенного NO в раневой патологии и воспалении выявили ряд основных механизмов и путей влияния данного метода на патологический процесс: • прямое или опосредованное (через образование пероксинитрита) бактерицидное воздействие; • индукция фагоцитоза бактерий и некротического детрита нейтрофилами и макрофагами; • ингибирование процессов свободнорадикального окисления, оказывающих патогенное воздействие, а также возможная активация системы антиоксидант-ной защиты; • нормализация микроциркуляции за счет вазодила-тации, антиагрегантных и антикоагулянтных свойств NO, что улучшает сосудистую трофику и тканевый обмен; • улучшение нервной проводимости; • регуляция иммунных нарушений, характерных для раневой патологии; • прямая индукция пролиферации фибробластов и синтеза ими белка; • усиление или регуляция синтеза коллагена; • регуляция апоптоза при ремоделировании грануляционно-фиброзной ткани; • воздействие на пролиферацию кератиноцитов и, следовательно, эпителизацию раневого дефекта [12, 14—16]. Аппарат «Плазон» положено воздействует на ткани двумя способами: потоком воздушной плазмы для получения хирургического эффекта (в этом случае можно допустить сравнение с хирургическим инструментарием, лазерным скальпелем, диатермокоагулятором и др.) и потока газа, образованного путем охлаждения воздушной плазмы и содержащего молекулы NO, для получения терапевтического эффекта (непосредственно NO-терапия). И если так называемая хирургическая составляющая аппарата позволяет применять его для коагуляции и стерилизации раневых поверхностей, испарения и деструкции нежизнеспособных тканей и патологических образований, рассечения (ограниченно) биологических тканей плазменным потоком с температурой до 4000°С, то воздействие с помощью данного аппарата газовым потоком, содержащим NO, при существенно более низкой температуре (до 40°С) позволяет успешно стимулировать репаративные процессы при лечении ран, трофических язв, пролежней, острых и хронических воспалительных процессов, рубцовых и склеротических изменений, других поражений наружных покровов мягких тканей, слизистых оболочек и внутренних органов. Аппарат работает со сменными манипуляторами, обеспечивающими режимы коагуляции, деструкции (используемыми в хирургии) и лечебного воздействия (NO-терапия). Бремя, необходимое для замены манипулятора, — не более 1 мин. Аппарат состоит из сервисного блока СБ, электрогидро-газового (ЭГГ) подвода, сменных манипуляторов, силиконовой трубки с металлическим наконечником и ножной педали (рис. 2, 3). Сервисный блок содержит обеспечивающие работу манипулятора системы: подачи атмосферного воздуха, охлаждения, электропитания, автоматики, управления, световой индикации и звуковой сигнализации. Основным элементом аппарата является медицинский манипулятор, соединенный посредством гибкого ЭГГ подвода с сервисным блоком. Манипулятор закреплен на ЭГГ подводе посредством накидной гайки и может быть легко заменен как на новый, так и на функционально иной манипулятор. Аппарат комплектуется манипуляторами трех типов — коагулятором, деструктором и стимулятором-коагулятором (рис. 4). Манипуляторы всех трех типов представляют собой генераторы воздушной плазмы постоянного тока, выполненные по линейной трехэлектродной схеме с унифицированным генераторным узлом и отличающиеся друг от друга конструкцией выходного канала. При работе манипуляторов между катодом и анодом возникает электрическая дуга, стабилизированная каналом межэлектродной вставки. Атмосферный воздух подается в манипулятор встроенным в аппарат микрокомпрессором, проходя через электрическую дугу, нагревается и ускоряется, переходя в плазменное состояние, и через отверстие в аноде истекает из генераторного узла манипулятора. Коагулятор имеет выходной канал длиной 7 мм с диаметром 1,2 мм. При работе коагулятора с любым выбранным расходом воздуха формируется яркий светящийся плазменный поток с температурой на выходе из канала 3000—4000°С и небольшим газодинамическим давлением. Деструктор имеет выходной канал длиной 3 мм с диаметром 0,7 мм. При работе деструк- 1/2014 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ Рис. 2. Аппарат «Плазон-ВП». тора формируется более локализованная (по сравнению с коагулятором) плазменная струя с температурой 2500—3000°С и повышенным газодинамическим напором. Стимулятор-коагулятор имеет выходной канал длиной 60 мм с диаметром 1,8 мм. При работе стимулятора-коагулятора с любым выбранным расходом воздуха формируется слабо светящийся плазменный поток с температурой на выходе из канала 700—800°С и малым газодинамическим напором. Все манипуляторы являются не только источниками воздушной плазмы, но и источниками NO, образующегося в воздушной плазме вследствие плазмохимической реакции. Возможные режимы работы аппарата определяются характеристиками газового потока, истекающего из манипулятора, основными параметрами которого являются его температура и содержание в нем NO. Для терапевтического воздействия (NO-терапия) определяющим параметром газового потока является содержание в нем NO. В зависимости от расположения манипуляторов, установленных на ЭГГ-подводе, аппарат позволяет реализовывать две группы режимов работы. Первая группа режимов — режимы со свободным истечением из манипуляторов воздуш но-плазменного потока, при этом аппарат находится в состоянии А, а манипулятор удерживается в руке пользователя. Возможные способы воздействия на биологические ткани при использовании манипуляторов со свободным истечением воздушно-плазменного потока схематично показаны на рис. 5, 6. Вторая группа режимов — режимы воздействия на биологические ткани полностью охлажденным (до комнатной температуры) NO-содержащим газовым потоком, для получения которого любой манипулятор вставляется в гнездо встроенного охладителя, а подача NO-СГП к биоткани осуществляется через силиконовую трубку с установленным на ней металлическим наконечником длиной 100 или 200 мм, с диаметром выходного канала 0,7 мм (состояние аппарата Б). Для контроля за тепловым состоянием манипулятора аппарат снабжен встроенной системой световой индикации и звуковой сигнализации, начинающей функционировать при длительной работе аппарата в повторно-кратковременном или непрерывном режиме. Для дистанционного управления включением и выключением манипуляторов в комплект поставки 1 — сервисный блок; 2 - ЭГГ-подвод; 3 — манипулятор; 4 — трубка подвода NO-СГП; 5 — сменный наконечник; 6 — гнездо охладителя. Рис. 4. Манипуляторы и принадлежности аппарата «Плазон». И ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ 1/2014 Рис. 5. Режимы работы аппарата при использовании стимулятора-коагулятора. Рис. 6. Режимы работы аппарата при использовании любого манипулятора с встроенным охладителем NO-СГП. аппарата входит педаль, работающая на удержание. Конструкция аппарата обеспечивает мобильность, автономность, надежность и простоту эксплуатации. Все это позволяет использовать его как в операционных и перевязочных помещениях, так и в больничных палатах и амбулаторных условиях. Изучение воздействия NO на ткани человеческого организма при патологии продолжается уже более 15 лет. В частности, В.И. Москаленко [3] применял NO-терапию в лечении ожогов, огнестрельных ран, минно-взрывных ранений. Применение аппарата «Плазон» позволило снизить частоту гнойных осложнений у таких пациентов на 13%. Кроме того, при проведении операций по аутодермопластике расщепленным кожным лоскутом в 95% случаев раны зажили первичным натяжением. Отмечена нормализация иммунорегуляторного индекса (ИРИ) уже к 7-м суткам заболевания, в то время как при традиционной терапии ИРИ не достигал нормальных значений даже к 14-м суткам лечения [17—19]. А.Н. Волковым (2010) при лечении пациентов с острым циститом с помощью воздействия NO выявлено ускорение процессов репаративной регенерации переходного эпителия мочевого пузыря. Всем больным производилась цистоскопия. Одномоментно с цистоскопией пациентам основной группы осуществлялась обработка слизистой мочевого пузыря NO концентрацией 300 ррш. NO вводили в полость мочевого пузыря с экспозицией 10—15 с. Сеансы повторяли ежедневно в течение 5—7 дней. У 14,0% больных с обострением хронического цистита при цистоскопии выявлены изменения в проксимальном отделе уретры, шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето. При контрольной цистоскопии установлено, что в результате проведенной терапии у пациентов основной группы слизистая мочевого пузыря приняла розовый оттенок, значительно уменьшилась инъекция слизистой сосудами, отсутствовали кровоизлияния в подслизистый слой. В основной группе у 90% пациенток цистоскопическая картина соответствовала норме. Разработанная схема комплексной NO-терапии для больных острым циститом позволила снизить количество рецидивов заболевания с 33,7 до 3,8% [20, 21]. При лечении перитонитов [22] обработка брюшной полости NO-содержащим воздушно-пламенным потоком (интраоперационно, при программных санациях и в раннем послеоперационном периоде) позво лила снизить в 2—3 раза число послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений и сократить на 3—5 сут сроки лечения в стационаре. Интраопе-рационное применение NO-терапии у пациентов с острыми хирургическими заболеваниями брюшной полости (Гурьев Г.С., 2011) позволило добиться нормализации показателей гуморального и клеточного иммунитета уже на 5-е сутки от момента хирургической операции, сократить продолжительность стационарного лечения на 3—4 дня, улучшить качество жизни пациентов, особенно в раннем послеоперационном периоде [23, 24]. Использование NO-терапии в лечении урологических заболеваний при позвоночно-спинномозговой травме [25] позволило снизить степень бактериурии и лейкоцитурии (104—105) на 3—4-е сутки. NO-терапия проводилась ежедневно с помощью аппарата «Плазон». Обработку слизистой мочевого пузыря выполняли NO-содержащим газовым потоком И 1/2014 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ Рис. 7. NO-терапия аппаратом «Плазон» на область индуративной бляшки полового члена. (300 ppm) с экспозицией 10—15 с на 1 см2 с помощью насадки через двухходовой катетер установленный через эпицистостому. После 7—10 процедур терапии NO в качестве профилактики степень бакте-риурии не превышала 103. Б группе сравнения длительность лечения осложнений составляла 14—18 сут. При возникновении урологических осложнений в основной группе, комплексная терапия позволяет эффективнее и в более короткие сроки их купировать (7—10 сут). Применение терапии NO в качестве профилактики позволило снизить общее число воспалительных осложнений в основной группе на 26,8%, а при отсутствии воспаления сокращаются сроки выработки автоматизма мочевого пузыря на 3—4 нед. Была разработана схема и доказана эффективность комплексной лимфотропной и NO-терапии при лечении и профилактике гнойно-воспалительных осложнений со стороны мочеполовой системы у больных с позвоночно-спинномозговой травмой с ускорением выработки автоматизма мочевого пузыря, как следствие — улучшение качества жизни и укорочение срока стационарного лечения на 4—8 сут [16]. Бозможность применения NO при фибропластической индурации полового члена доказана А.Б. Лазаревым [27] (рис. 7). Комплексная лимфотропная и NO-терапия у больных с болезнью Пейрони улучшает показатели максимальной скорости кровотока в тыльной пенильной артерии и способствует восстановлению плотнооформленной соединительной ткани белочной оболочки полового члена в ее морфологических параметров, улучшает качество жизни пациентов. Установлено достоверное улучшение показателей по шкале САН (Самочувствие. Активность. Настроение), показателя мужской копулятивной функции, показателя реактивной тревожности [27—29]. Для оценки эффективности лечения в обеих изучаемых группах пациентов определяли скорость кровотока в дорсальных артериях полового члена как до лечения, так и после лечения. До проводимой терапии скорость кровотока составляла 19,0 ± 2,5 см/с. После проведенной комплексной терапии скорость локального кровотока в группе, получавшей стандартное лечение, составила 21,0 ± 1,7 см/с, а во 2-й группе, получавшей NO-терапию, — 24,2 ± 2,1 см/с. Терапия NO способствует улучшению микроциркуляции, а значит, улучшению питания тканей полового члена. Б основной и контрольной группах отмечено уменьшение среднего угла искривления полового члена. Но если в контрольной группе среднее значение величины показателя искривления полового члена уменьшилось в 2,1 раза, то в основной группе данное значение составило 3 раза. Среди больных, получавших NO-терапию, показатели психической, копулятивной и эрекционной составляющих к концу курса лечения достигали пределов возрастной нормы. NO-терапия широко применяется для профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений после трансуретральных резекций предстательной железы (Коридзе А.Д., 2007), остеоартрозом коленного сустава (Нещасный А.Г., 2008). Многочисленными исследованиями установлено, что экзогенный монооксид азота обладает выраженным антисептическим эффектом, стимулирует регенеративные процессы и тем самым способствует не только купированию воспалительной реакции, но и заживлению раневого дефекта в целом, что послужило основанием называть этот метод NO-терапией. Наибольшее применение он нашел в гнойной хирургии, в том числе при лечении гнойных ран, хирургической инфекции мягких тканей, перитонита, остеомиелита и других инфекционно-воспалительных заболеваний [3, 8, 12, 18, 21—23, 25]. Б свою очередь позитивное влияние экзогенного NO на течение осложненного раневого процесса послужило основанием для расширения спектра использования этого природного и весьма эффективного антисептика и стимулятора регенерации. Клиническая апробация NO-обработки раны с целью профилактики раневой инфекции подтвердила высказанные предположения. NO проявил незаурядные способности в качестве средства предупреждения послеоперационных раневых осложнений. Это касается прежде всего того, что при дополнительном к традиционному серийном воздействии на рану экзогенным NO в большей части наблюдений имеет место выраженный стерилизующий эффект, при том что редко, но все же с обработанного кожного покрова высеваются микроорганизмы, однако их количество не превышает 102 КОЕ/ см2. После повторной NO-обработки раневой поверхности на завершающем этапе оперативного вмешательства и после наложения швов качественные и количественные характеристики бактериального спектра раны не меняются, что свидетельствует о потенцирующем антисептическом эффекте используемых средств профилактики. Таким образом, NO находит широкое применение в медицине, прежде всего в хирургии. Однако существуют не меньшие потенциальные возможности этого активного применения данного метода в лечении пациентов терапевтического профиля, что заставляет его находиться под пристальным внима- ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ 1/2014 нием современных исследователей.

About the authors

Yu. E Vyrenkov

State budgetary educational institution of additional professional education “Russian Medical Academy of Postgraduate Education”, Russian Ministry of Health”

A. V Esipov

Federal state clinical facility “Affiliated branch No 1 of Academician N.A. Burdenko Central Military Clinical Hospital, Russian Ministry of Defense”

Vitalij Anatol'evich Musailov

Federal state clinical facility “Affiliated branch No 1 of Academician N.A. Burdenko Central Military Clinical Hospital, Russian Ministry of Defense”

Email: musailove@mail.ru

V. V Moskalenko

Special Purpose Medical Detachment, the structural division of the federal state clinical facility “Military Clinical Hospital No 1586”

V. K Shishlo

State budgetary educational institution of additional professional education “Russian Medical Academy of Postgraduate Education”, Russian Ministry of Health”

A. V Povalyaev

“Medintsentr” affiliated branch of the federal state unitary enterprise “Central Production and Commercial Administration for Services to the Diplomatic Corps”

References

Supplementary files