Medical rehabilitation of complications after injections of lipolytics

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Липолитическая терапия является инъекционным методом введения специализированных медицинских растворов в подкожно-жировую клетчатку с целью разрушения жировых клеток и уменьшения объёма ткани путём расщепления жира до глицерина и жирных кислот. Данную методику начали применять более 30 лет назад, и эффект липолитической терапии был подтверждён многолетней общемировой практикой.

Несмотря на это, распространённость метода различается в разных странах. В Европе и США его популярность снижается, тогда как в Корее липотерапия более востребована, чем инъекции ботулотоксина. Корейские врачи позиционируют липотерапию как экономически выгодную процедуру коррекции объёмов тела [1].

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПОЛИТИКОВ

Прямые липолитики ― препараты, действие которых направлено на разрушение жировых клеток и их мембран. К ним относят фосфатидилхолин (ФХ) и дезоксихолат натрия (ДХ). Непрямые липолитики ― препараты для локальной активизации обмена веществ и стимуляции распада липидов в жировых клетках. К этой группе относят аминофиллин, теофиллин, кофеин, карнитин и др. [2–4].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

У большинства липолитиков базовыми действующими веществами являются дезоксихолевая кислота и ФХ.

ФХ представляет собой соединение, из которого организм вырабатывает ацетилхолин и поверхностно-активное вещество для альвеол лёгких. Также с ФХ связывают образование камней в желчном пузыре, жировую болезнь печени и фиброз [5, 6]. Помимо этого предполагается роль ФХ в развитии неврологических, эндокринных и психических расстройств [7–9].

Для изучения эффективности метода было проведено исследование, в котором пациентам вводилась смесь ФХ и ДХ для коррекции локальных жировых отложений. По его результатам было подтверждено, что липолитики могут успешно применяться для коррекции локальных жировых отложений в области живота, бёдер, ягодиц, предплечий и лица, а также жировых пакетов в подглазничной области. Последующее исследование показало, что наиболее выраженные результаты наблюдались у тех, кто находился ближе всего к своему желаемому весу [10–13].

Механизм действия ФХ в качестве активного компонента для разрушения жировых клеток стал подробно исследоваться несколько позже. Основные предполагаемые механизмы включали вызываемый ФХ апоптоз клеток и активацию гормончувствительной липазы [14–16]. Анализ биоптатов жировой ткани до и после лечения ФХ, солюбилизированным ДХ, выявил разрушенные клеточные стенки и воспалительный процесс, что привело к образованию рубцовой ткани [10].

ДХ при введении в культуру клеток человека лизирует кератиноциты, жировые и мышечные клетки. Несмотря на это, учёные не спешили признавать ключевую роль данного соединения в лизисе клеток при инъекционном липолизе [10, 17–19]. Частично это связывалось с нерастворимостью ФХ в воде, что не допускало проведения его безопасной оценки в моновиде в клинических исследованиях при участии добровольцев [12].

Ключевое исследование, касающееся разногласий о виде главного активного компонента липолитиков, было проведено в 2010 году. ФХ растворяли в инертном минеральном масле, а цитотоксичность в отношении культивируемых адипоцитов измеряли путём окрашивания масляным красным О и определения уровня лактатдегидрогеназы. Исследование наглядно продемонстрировало, что ДХ является активным агентом, и что ФХ сам по себе не вызывает лизис клеток [16, 20].

ФХ, тем не менее, играет важную роль в комбинированном препарате. Он способен снижать интенсивность и тяжесть некроза подкожно-жировой клетчатки, а также уменьшать образование рубцов [20, 21], однако механизм, с помощью которого ФХ проявляет эти эффекты, окончательно не определён. В настоящее время предполагается несколько гипотез: ФХ действует как буфер для ДХ, поскольку pH раствора ДХ+ФХ ближе к pH ткани человека, чем pH раствора ДХ в отдельности; ФХ, растворённый в желчной соли дезоксихолата, использовался в качестве внутривенного лекарства для предотвращения или лечения жировой эмболии [21]. Исходя из этих данных, рекомендуется использовать ДХ при небольших локализованных жировых отложениях, а комбинацию ФХ и ДХ применять для более объёмного вмешательства [16]. Наблюдение более быстрого постинъекционного разрешения воспаления при применении комбинации ФХ и ДХ, чем при использовании только ДХ, подтверждает эти рекомендации [22].

ДХ относится к группе вторичных желчных кислот, которые синтезируются микрофлорой толстого кишечника из первичных желчных кислот. ДХ разрушает клеточную стенку адипоцитов, что приводит к излитию содержимого в межклеточное пространство, опосредованному воспалительному некрозу клеток и уменьшению количества адипоцитов. ДХ, в отличие от ФХ, является водорастворимым соединением. В качестве экзогенного химического вещества ДХ действует как мягкий детергент для солюбилизации ФХ. С химической точки зрения, ДХ может существовать в четырёх формах: мицеллы, везикулы, мономера и кристалла. ДХ в мономерной или кристаллической форме приводит к повреждению клеток, но в виде мицелл мобилизует жиры, высвобождаемые из адипоцитов. Интересно, что при инъекционном липолизе форма, в которой существует ДХ, в основном зависит от его концентрации.

В одном из исследований показано, что ДХ является активным компонентом, вызывающим лизис и гибель клеток [16], в другом — что инъекции ДХ в липомы приводили к значительному уменьшению их размера. Эти эффекты были подтверждены ультразвуковым исследованием. Было замечено, что при повышении концентрации ДХ оказывал неблагоприятное действие на липомы, но оно ограничивалось местными реакциями (длительное жжение и болезненность) [22–24]. Исследования на адипоцитах человека, обработанных увеличивающимися концентрациями ДХ, продемонстрировали, что его применение способно приводить к обширному лизису жировых клеток. Авторы отмечают, что комбинация ДХ с ФХ привела к значительному снижению гибели клеток, вызываемой ДХ в моновиде, что позволяет предположить опосредованный ФХ защитный эффект, способный снизить агрессивность воздействия ДХ [20, 21]. Эти результаты были подтверждены гистологическими исследованиями с использованием серии биопсий жировой ткани человека. Дополнительные эксперименты с клеточными культурами показали, что ДХ лизирует не только жировые клетки, но и фибробласты, эндотелиальные клетки и миоциты [21, 24, 25], что свидетельствует об универсальном характере его действия по отношению к мембранам вне зависимости от типа клеток.

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ЛИПОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Основными показаниями для инъекционного липолиза являются локальная коррекция избыточной жировой ткани, нарушение микроциркуляции и лимфатический застой подкожно-жировой клетчатки отдельно взятых анатомических областей, коррекция целлюлита.

К основным противопоказаниям для проведения инъекционного липолиза относятся беременность и период лактации, онкологические заболевания, отягощённый аллергоанамнез, сахарный диабет, заболевания печени, сердечно-сосудистые, аутоиммунные и инфекционные заболевания, ожирение (индекс массы тела >30), возраст до 18 лет и пожилой возраст старше 55 лет [26, 27].

Допустимыми зонами для проведения данной процедуры являются область внутренней поверхности плеч, надлоктевая складка, локальные жировые отложения в области передней брюшной стенки, жировые складки туловища, спины, жировые отложения в зоне VII шейного позвонка («вдовий горб»), жировые пакеты в области нижней трети лица, подбородка и шеи [28].

ОСЛОЖНЕНИЯ ЛИПОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Зональность применения может играть определённую роль в возможности повреждения нервов, что отражено в клинических исследованиях и наблюдениях. Так, было изучено локальное влияние повторных инъекций ФХ/ДХ на скелетные мышцы и нервную ткань [29]. Крысам проводили чрескожное введение липолитика в течение 4 дней подряд (контроль ― физиологический раствор). Гистопатологическое исследование показало, что липолитик вызвал повреждение нервной ткани и привёл к выраженному воспалению в месте инъекции, следствием чего стали дегенерация, некроз и фиброз скелетных мышц. Электронно-микроскопическое исследование нервных волокон в области инъекции показало наличие интранейральных фибробластов, отложение интранейральных коллагеновых волокон и выраженную дегенерацию миелина. Результаты исследования продемонстрировали возможный риск нервно-мышечного повреждения, связанный с повторными инъекциями ФХ + ДХ при коррекции жировых отложений и липом [29].

Доказана возможность прямой нейротоксичности ДХ [30]. Исследование проводили на свежем трупном материале. Производился забор сегмента краевой нижнечелюстной ветви лицевого нерва, который подвергали воздействию ДХ (10 мг/мл) в течение 20 мин и 24 ч с последующим гистологическим исследованием (контроль ― физиологический раствор). Интенсивность окрашивания срезов толуидиновым синим оценивали с помощью световой микроскопии и анализа изображения с деконволюцией цвета. Результаты показали, что ДХ привёл к повреждению миелиновой оболочки. Авторы пришли к выводу, что прямая нейротоксичность ДХ может вызывать клинически значимое повреждение нерва.

Изучение влияния ДХ на краевую нижнечелюстную ветвь лицевого нерва было выбрано авторами намеренно, так как в литературе описаны неоднократные случаи его повреждения вследствие инъекции липолитиков, содержащих в своём составе ДХ. Подобная нейропраксия приводит к временному дисбалансу мимических движений, а также к слюнотечению из-за неполного смыкания ротовой щели [31–33].

Однако при введении липолитиков наиболее часто отмечаются местные реакции. К ожидаемым реакциям, наблюдаемым сразу после процедуры, относятся отёк, эритема, гематомы, зуд и жжение (последние связаны с гистаминолибераторной активностью ФХ) [34–36]. В течение первых суток у большинства пациентов развивается умеренно выраженная болезненность в области инъекций, усиливающаяся при движении (следствие локального воспаления в подкожно-жировой клетчатке), которая купируется самостоятельно.

Среди других местных реакций отмечают аллергические (крапивница) [37]; единичные случаи стойкого ощущения зуда или жжения, обусловленные гиперчувствительностью к компонентам инъекционной смеси, чаще всего к консерванту ― бензиловому спирту [38]; нейропраксию [30, 31]; транзиторную гиперпигментацию и персистирующую болезненность (от 2 недель до 3 месяцев) [39].

В редких случаях могут отмечаться реакции общего характера, к которым относятся анафилактические реакции [37, 40]; холестаз печени и внутрисосудистый гемолиз (к этому может привести один из продуктов деградации ФХ ― лизофосфатидилхолин) [4, 40]; системная воспалительная реакция, распространённый септальный панникулит [41–43]; абдоминальная боль, тошнота, рвота, гиперсаливация при разовом применении ФХ в дозировке, превышающей 2,5 г [35].

В целях иллюстрации возникновения воспалительной реакции в ответ на введение липолитика представляем следующий клинический случай.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

В отделение дерматологии и косметологии АО «Институт пластической хирургии и косметологии» обратилась пациентка Д., 52 лет, с жалобой на отёк, жжение и уплотнение в области малярных мешков и скул, развившихся после инъекции липолитиков (рис. 1).

 

Рис. 1. Пациентка Д., 52 года. Вид области введения инъекционного липолитика при первичном обращении.

 

Этическое утверждение. Исследование проводили в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (Good Сlinical Рractice, GCP) и применимыми национальными нормами, соблюдением прав и обеспечением безопасности и благополучия участников исследования, которые находились под защитой этических принципов, сформулированных в Хельсинкской декларации. Перед началом исследования от пациентки было получено добровольное письменное информированное согласие участника исследования.

Из анамнеза: 3 дня назад пациентке на дому лицом без медицинского образования была проведена однократная процедура инъекционного липолиза в проекции области локализации малярных жировых пакетов и скул. На следующий день после процедуры пациентка отметила появление выраженного покраснения кожи, сопровождавшегося ощущением жара, покалыванием и уплотнением.

Со слов пациентки, применялся липолитический «коктейль», название и состав которого ей неизвестны. Пациенткой самостоятельно была проведена двукратная внутримышечная инъекция препарата супрастин, без эффекта.

Аллергический анамнез не отягощён.

Объективно: кожа в области малярных жировых пакетов и скул отёчна, эритематозна; общее состояние в пределах нормы. При пальпации отмечается отёк с участками повышенной плотности, умеренно болезненный.

При ультразвуковом исследовании: в проекции малярных жировых пакетов и скул определяются УЗ-признаки выраженного отёка с включениями межтканевой жидкости на глубине от 3 мм, изменения локализуются преимущественно вокруг мест инъекции липолитика. Сосудистый рисунок при цветовом допплеровском картировании умеренно усилен, достоверно инфильтративно-полостных структур не выявлено (рис. 2).

 

Рис. 2. Пациентка Д., 52 года. Ультразвуковая картина мягких тканей лица в области введения инъекционного липолитика при первичном обращении.

 

Диагноз по МКБ: T81.8. Другие осложнения процедур, не классифицированные в других рубриках.

Клинический диагноз: Постинъекционная воспалительная реакция кожи и мягких тканей лица.

Тактика терапии. Пациентке была назначена медикаментозная терапия: азитромицин по 1 таблетке (500 мг) 1 раз в сутки в течение 3 дней; дексаметазон per os по схеме: 1-е сутки — 9 мг; 2-е сутки — 6 мг; 3-и сутки — 3 мг; 4-е сутки — 1,5 мг; 5-е сутки — 0,75 мг.

На 6-е сутки отмечалась полная редукция эритемы и отёка (рис. 3), однако при пальпации продолжали отмечаться единичные уплотнения, в связи с чем было назначено физиотерапевтическое лечение: ультразвук с дексаметазоном (N 10) ежедневно.

 

Рис. 3. Пациентка Д., 52 года. Внешний вид на контрольном осмотре после окончания медикаментозной терапии: полная редукция отёка и эритемы.

 

На контрольном осмотре после окончания курса физиотерапии отмечалась полная редукция уплотнений. Пациентка находилась под динамическим наблюдением в течение 8 месяцев. Рецидива воспалительной реакции не отмечено.

С высокой долей вероятности при дальнейшем течении данного воспалительного процесса могло произойти формирование гранулём (возможность этого описана в научной литературе [44]), но благодаря раннему обращению пациентки за медицинской помощью и своевременно оказанной терапии этого удалось избежать.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инъекционная липотерапия широко применяется в косметологии на протяжении многих лет, но до сих пор протоколы проведения процедуры далеки от стандартизации, а перечень возможных побочных эффектов до конца не определён. К тому же, помимо ФХ + ДХ, на косметологическом рынке препаратов присутствуют разнообразные ингредиенты и инъекционные смеси с липолитическим эффектом, однако лишь единицы из них являются сертифицированными препаратами, а тенденция к снижению доли препаратов низкого качества отсутствует.

Для сведения к минимуму риска побочных реакций требуются стандартизация этой процедуры и более пристальное изучение эффективности и безопасности химических соединений, входящих в состав липолитиков. Важны также правильная диагностика и терапия пациентов с развившимися осложнениями вследствие инъекционного липолиза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО / ADDITIONAL INFORMATION

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. The authors declare no external funding for the study.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interests.

Информированное согласие на публикацию. Пациентка, участвовавшая в исследовании, подписала необходимые документы о добровольном информированном согласии на участие в исследовании и публикацию медицинских данных.

Consent for publication. The patient who participated in the study signed the necessary documents on voluntary informed consent to participate in the study and the publication of medical data.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Е.В. Иконникова — написание текста и редактирование статьи, анализ литературных источников; Н.Е. Мантурова, Л.С. Круглова — редактирование статьи.

Authors' contributions. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. The largest contribution is distributed as follows: E.V. Ikonnikova — writing the text and editing the article, analysis of literary sources; N.Е. Manturova, L.S. Kruglova — editing the article.

About the authors

Evgeniya V. Ikonnikova

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs; Institute of Plastic Surgery and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: evikonnikova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8813-9132
SPIN-code: 9210-8396

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalia E. Manturova

Institute of Plastic Surgery and Cosmetology; The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: manturovanatalia@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-4281-1947
SPIN-code: 5232-0412

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

Larisa S. Kruglova

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs; Institute of Plastic Surgery and Cosmetology

Email: kruglovals@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5044-5265
SPIN-code: 1107-4372

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files