Low-level laser therapy in the supportive treatment of dermatologic adverse events in oncology

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Современные достижения онкологии существенно увеличили ожидаемую продолжительность жизни пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями. В то же время многие пациенты, получающие противоопухолевую лекарственную и лучевую терапию, испытывают различные нежелательные явления, в частности дерматологические, на фоне проводимого лечения. В соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных реакций Национального института рака США (CTCAE-NCI), развитие дерматологических нежелательных явлений III степени тяжести и выше является показанием для деэскалации/полной отмены проводимой противоопухолевой терапии [1], что может отрицательно сказаться на эффективности последней. Развитие дерматологических нежелательных явлений I–II степени приводит к снижению качества жизни онкологических пациентов, снижению приверженности проводимому лечению вплоть до отказа получать противоопухолевую терапию [2]. Таким образом, проведение профилактического и восстановительного лечения дерматологических нежелательных явлений является важной междисциплинарной проблемой.

На сегодняшний день сопроводительная терапия является неотъемлемым этапом ведения онкологических пациентов. Российское общество клинических онкологов (RUSSCO), Международная ассоциация поддерживающего лечения рака (MASCC), Европейское общество медицинских онкологов (ESMO) уделяют значительное внимание разработке схем сопроводительной терапии нежелательных явлений противоопухолевой терапии [3–6]. В отношении дерматологических нежелательных явлений наиболее значимыми являются оральные мукозиты на фоне лучевой терапии, химиотерапии и при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (рис. 1); ладонно-подошвенный синдром при проведении химиотерапии (рис. 2); ладонно-подошвенная кожная реакция (рис. 3); акнеподобная сыпь (рис. 4); паронихии и пиогенные гранулёмы при проведении таргетной противоопухолевой терапии (рис. 5); иммуноопосредованные дерматологические нежелательные явления на фоне иммунотерапии (рис. 6).

 

Рис. 1. Оральный мукозит на фоне лекарственной противоопухолевой терапии капецитабином.

Fig. 1. Oral mucositis due to chemotherapy with capecitabine.

 

Рис. 2. Ладонно-подошвенный синдром на фоне лекарственной противоопухолевой терапии капецитабином.

Fig. 2. Hand-foot syndrome due to chemotherapy with capecitabine.

 

Рис. 3. Ладонно-подошвенная кожная реакция на фоне таргетной противоопухолевой терапии регорафенибом.

Fig. 3. Hand-foot skin reaction due to targeted therapy with regorafenib.

 

Рис. 4. Акнеподобная сыпь на фоне таргетной противоопухолевой терапии панитумумабом.

Fig. 4. Acneiform rash due to targeted therapy with panitumumab.

 

Рис. 5. Паронихии на фоне таргетной противоопухолевой терапии цетуксимабом.

Fig. 5. Paronychia due to targeted therapy with cetuximab.

 

Рис. 6. Псориазиформные высыпания на фоне противоопухолевой иммунотерапии пембролизумабом.

Fig. 6. Psoriasiform rash due to cancer immunotherapy with pembrolizumab.

 

Последние достижения в изучении низкоинтенсивной лазерной терапии (НИЛТ) позволили включить данный метод в современные рекомендации MASCC/ISOO (2020) по профилактике и лечению оральных мукозитов, ассоциированных с проводимым противоопухолевым лечением [6]. Использование НИЛТ в терапии других видов дерматологических нежелательных явлений противоопухолевой терапии представляется перспективным направлением в сопроводительной онкологии и дерматовенерологии.

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЙСТВИЕ НИЗКОИНТЕНСИВНОГО ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ

Для низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) характерен диапазон мощности от 0,1 до 100 мВт/см². Считается, что общий лечебный эффект НИЛИ обусловлен стимуляцией адаптационных процессов и повышением неспецифической резистентности благодаря взаимодействию иммунной и нервной систем организма [7, 8]. Воздействие НИЛИ приводит к биологической активации в тканях: в результате избирательного поглощения квантов света специализированными структурами запускается широкий спектр физико-химических и биохимических процессов, каскад неспецифических регуляторных реакций организма.

Согласно современным представлениям, в основе терапевтических эффектов НИЛИ лежит влияние митохондриальной дыхательной цепи на цитохром С оксидазу: увеличивается трансмембранный градиент протонов, вследствие чего повышается синтез аденозинтрифосфата. Кроме того, адсорбция тканями лучей красного и инфракрасного спектра может приводить к краткосрочному выбросу активных форм кислорода с последующим адаптационным снижением оксидативного стресса. Данный эффект НИЛИ, сопровождающийся нарушением синтеза активных форм кислорода, имитирует активность амифостина, N-ацетилцистеина, супероксиддисмутазы ― веществ, снижающих интенсивность тканевого повреждения [8, 9]. Таким образом, в результате воздействия НИЛИ формируются фотобиологические эффекты по механизмам краткосрочной и долговременной адаптации: прямое воздействие на воспалительный процесс обусловливает немедленные эффекты НИЛИ, а активация нейрогуморальной системы и стимуляция адаптационных механизмов обеспечивают долгосрочный эффект последействия [7].

Модулирующее воздействие НИЛИ на биологические функции подтверждается большим количеством клинических и лабораторных исследований [10–12]. НИЛИ оказывает положительное влияние на активность нейтрофилов, лимфоцитов, повышает фагоцитарную активность макрофагов, снижает активность воспалительной реакции [7–9]. НИЛИ улучшает заживление ран за счёт положительного влияния на все фазы регенерации: воспаления (миграция иммунных клеток), пролиферации (активация фибробластов, макрофагов и других репаративных компонентов), ремоделирования (синтез коллагена, восстановление внеклеточного матрикса) [8, 13]. НИЛИ повышает кислородно-транспортную функцию крови, приводит к улучшению пассивных и активных механизмов микроциркуляции, в результате чего улучшается состояние микрогемодинамики.

Обезболивающий эффект НИЛИ связывают со снижением скорости нервной проводимости, снижением амплитуды потенциалов действия нервных волокон и уменьшением интенсивности нейрогенного воспаления за счёт ингибирования передачи сигнала по А и С нервным болевым волокнам, снижения экспрессии циклооксигеназы-2 и уменьшения количества нейтрофилов в зоне воспалительного инфильтрата. Кроме того, НИЛИ улучшает биодоступность наружных препаратов при их нанесении после физиотерапевтического воздействия, что связано с повышением проницаемости эпидермиса и дермы [7–9]. Таким образом, НИЛИ может оказывать благоприятное влияние на многие состояния, играющие ключевую роль в развитии осложнений, связанных с проводимой лучевой и химиотерапией у онкологических пациентов.

ВОПРОСЫ БЕЗОПАСНОСТИ НИЗКОИНТЕНСИВНОЙ ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ

На сегодняшний день представляется маловероятным, что НИЛИ обладает канцерогенным действием в отношении нормальных клеток [9], что подтверждается исследованиями in vitro. В работе W.H. Schartinger и соавт. [14] проводилась оценка влияния НИЛИ (660 нм, 350 мВт в течение 15 мин на протяжении 3 последовательных дней) на нормальные эпителиальные клетки и фибробласты, а также на эпителиальные клетки плоскоклеточного рака. Авторы отмечали разнонаправленное действие НИЛИ на клеточные культуры: усиление пролиферации фибробластов, но снижение пролиферации обеих линий кератиноцитов, при этом злокачественной трансформации нормальных кератиноцитов и фибробластов не наблюдалось. Сравнение эффектов многократного воздействия разных параметров НИЛИ на эпителиальные клеточные линии молочной железы SVCT и Bre80hTERT in vitro, проведённое K. Powell и соавт. [15], продемонстрировало, что влияние на пролиферативную активность эпителиальных клеток зависело как от применяемых параметров НИЛИ, так и от типа клеточной популяции, однако на протяжении исследования малигнизации в изучаемых линиях не отмечалось.

При выборе метода сопроводительного лечения нежелательных явлений противоопухолевой терапии крайне важно установить безопасность в отношении опухолевого процесса и отсутствие отрицательного влияния на эффективность проводимого противоопухолевого лечения.

Влияние НИЛИ на пролиферативную и инвазивную активность имеющегося у пациента злокачественного новообразования остаётся недостаточно изученным, а имеющиеся данные часто носят противоречивый характер [9, 16]. Так, активация сигнального пути PI3K/AKT/mTOR под воздействием НИЛИ может рассматриваться как один из механизмов, способствующих заживлению ран, поскольку данный сигнальный путь играет важную роль на ранних этапах регенерации. Данные A.C. Pellicioli [17] свидетельствуют о том, что активация mTOR на фоне НИЛТ приводит к усилению миграции нормальных кератиноцитов и способствует значительно более быстрому заживлению ран, при этом независимо от применяемых параметров не наблюдалось изменения активности пролиферации клеток. В то же время установлено, что PI3K/AKT/mTOR играет важную роль в процессе онкогенеза, в частности при опухолях головы и шеи, раке простаты, раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме и др., а ингибирование PI3K/AKT/mTOR рассматривается как один из путей повышения чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии [18, 19]. Патологическая активация PI3K/AKT/mTOR в злокачественных клетках способствует эпителиально-мезенхимальному переходу и расширению спектра фенотипов опухолевых стволовых клеток [20].

F.F. Sperandio и соавт. [21], изучавшие влияние различных параметров НИЛИ на 3 вида клеточных популяций (диспластические кератиноциты ротовой полости, линии клеток плоскоклеточного рака ротовой полости SCC9 и SCC25), как и K. Powell и соавт. [15], пришли к выводу, что развивающиеся эффекты НИЛИ зависят как от применяемых параметров, так и от типа клеток, подвергающихся воздействию. Авторы на протяжении всего исследования отмечали увеличение жизнеспособности диспластических кератиноцитов с повышением экспрессии белков, ассоциированных с опухолевой инвазией и прогрессированием, ― pAkt, Hsp90, pS6^ser240/244 и циклина D1. В то же время для клеточной линии SCC9 плоскоклеточного рака было установлено увеличение жизнеспособности при воздействии НИЛИ ближнего инфракрасного диапазона, и выраженное снижение интенсивности роста при воздействии с длинами волн красного спектра, а в отношении клеток линии SCC25 НИЛИ стимулировала апоптоз. Тем не менее авторы ставят под сомнение, что указанные благоприятные эффекты являются прямым следствием воздействия НИЛИ и предполагают, что снижение жизнеспособности злокачественных клеток было обусловлено предшествующей избыточной пролиферацией и вторичным контактным ингибированием клеточного роста [21], что требует дальнейшего изучения. Тем не менее можно сделать вывод, что активация PI3K/AKT/mTOR на фоне проводимой НИЛТ может быть нежелательной.

Неоднозначной также видится роль активации сигнального пути ERK на фоне НИЛТ. Увеличение количества EGFR и VEGF в результате передачи сигналов ERK может рассматриваться как благоприятный эффект с точки зрения улучшения процессов заживления. В то же время ERK, относящаяся к митогенактивированным протеинкиназам (MAPK), является одной из наиболее изученных в отношении злокачественных новообразований и играет важную роль в онкогенезе [22, 23]. Значимой представляется корреляционная связь между повышенной экспрессией ERK и увеличением резистентности рецептора эпителиального фактора роста (EGFR) к проводимой таргетной противоопухолевой терапии [24]. Кроме того, увеличение VEGF на фоне усиления передачи сигналов ERK может приводить к стимуляции неоангиогенеза в области злокачественного образования [23]. Таким образом, активация передачи сигналов ERK на фоне НИЛТ также может представляться нежелательной в опухолевой среде.

Роль активируемого НИЛИ сигнального пути TGF-β в отношении злокачественных новообразований также остаётся двойственной, поскольку его активация может оказывать как супрессивное, так и стимулирующее действие на опухолевые клетки [22, 25, 26]. Описанное разнонаправленное влияние TGF-β на поведение эпителиальных клеток известно как «парадокс TGF-β1»: в нормальных кератиноцитах и на начальных этапах опухолевого роста TGF-β активно угнетает рост клеток, однако при прогрессирующем злокачественном процессе отмечается значительная дисрегуляция сигнальных путей, в результате которой TGF-β стимулирует опухолевый рост и прогрессию. Положительные эффекты TGF-β ― угнетение опухолевого роста за счёт снижения интенсивности пролиферации и индукции апоптоза ― развиваются вследствие активации путей через серин/треонин киназы и эффекторы Smad [27]. В то же время активация пути TGF-β1 посредством передачи сигналов Smad может приводить и к прогрессированию опухоли в связи с изменением окружающей стромы на поздних стадиях злокачественного процесса [28]. Кроме того, TGF-β1 может синтезироваться опухолевыми клетками и приводить к индукции эпителиально-мезенхимального перехода, ангиогенеза, подавлению иммунного надзора и стимуляции сигнальных путей, способствующих метастазированию [29]. С учётом вышеизложенного можно заключить, что активация путей TGF-β на фоне применения НИЛТ вблизи опухолевого процесса представляется потенциально нежелательной у пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями, однако может рассматриваться как оправданная в терапии нежелательных явлений при ранних стадиях опухолевого процесса или в отдалённой от него локализации.

Помимо приведённых выше сведений о возможных нежелательных эффектах НИЛИ в отношении злокачественных образований, имеются данные о его благоприятном влиянии на поведение опухолевых клеток. В частности, НИЛИ положительно воздействует на экспрессию виментина, MyD88-зависимый сигнальный путь, приводит к снижению числа толл-подобных рецепторов 4 (TLR-4) и активности NF-κB [9]. Предполагается также, что активация передачи аденозинтрифосфата вследствие НИЛТ может запускать процессы апоптоза и дифференцировки опухолевых клеток, в результате чего может отмечаться снижение активности опухолевой пролиферации [30, 31].

Результаты исследований по изучению влияния НИЛИ на пролиферацию и дифференцировку злокачественных клеток in vitro с использованием различных клеточных линий также противоречивы и зависят от типа линий опухолевых клеток и параметров НИЛТ. Согласно результатам исследования M. Schaffer и соавт. [32], НИЛИ 805 нм с плотностью энергии 4 и 20 Дж/см² оказывало ингибирующее влияние на клетки плоскоклеточного рака десны, но стимулировало рост клеток уротелиальной карциномы, что дополнительно подчёркивает зависимость ответа на световое воздействие от типа клеток, подвергающихся воздействию. По данным R. Sroka и соавт. [33], на фоне применения НИЛИ 805 нм, 5–20 Дж/см² отмечалось умеренное снижение скорости митоза клеток глиобластомы и астроцитомы. M. Kreisler и соавт. [34] сообщили о пролиферации клеток плоскоклеточного рака гортани после НИЛТ с использованием GaAIA-диодного лазера. Y.H. Liu и соавт. [35] при воздействии НИЛИ 808 нм с плотностью энергии 5,85 и 7,8 Дж/см² на клетки первичного гепатоцеллюлярного рака человека отмечали снижение интенсивности клеточной пролиферации. C.E. Werneck и соавт. [36] обнаружили усиление пролиферации клеток HEp-2 на фоне воздействия НИЛИ с разными параметрами. В исследовании K. Powell и соавт. [15] in vitro сравнивалось влияние НИЛТ с различными параметрами на клеточные линии рака молочной железы и меланомы. Авторы определили, что активность пролиферации клеток рака молочной железы на фоне воздействия НИЛИ может как увеличиваться, так и уменьшаться, что зависит от комплекса факторов ― длины волны, плотности энергии и частоты воздействия. В то же время клеточные линии меланомы не демонстрировали каких-либо изменений активности пролиферации по результатам данного исследования. F.A. Al-Watban и соавт. [37] изучали влияние НИЛИ 632,8 нм с плотностью мощности 1,25 мВт/см² на различные клеточные популяции нормальных и злокачественных клеток при проведении облучения на протяжении 3 последовательных дней с различной длительностью и, соответственно, различными кумулятивными дозами. Было установлено, что ответная реакция зависит от типа клеток, при этом в изучаемых популяциях злокачественных клеток при кумулятивных дозах до 420 мДж/см² отмечалось усиление роста со снижением пролиферативной активности при более высоких кумулятивных дозах (420–600 мДж/см²). H. Murayama и соавт. [38] при проведении НИЛИ 808 нм с плотностью энергии более 5 Дж/см² выявили ингибирующее влияние на клеточную пролиферацию клеток глиобластомы. A.C. Henriques и соавт. [16] установили, что при проведении НИЛТ диодным лазером (660 нм) в низких дозах (0,5 и 1 Дж/см²) усиливается пролиферация и инвазивный потенциал клеток линии плоскоклеточного рака языка SCC25, что сопровождалось повышением экспрессии циклина D1, ядерного бета-катенина, снижением Е-кадгерина и усилением экспрессии ММР-9. В результате воздействия НИЛИ с плотностью энергии 0,5 Дж/см² также отмечалось небольшое повышение пролиферативной активности изучаемых клеток, однако оно не было достоверным (р >0,05).

Таким образом, исходя из результатов исследований, можно заключить, что проведение НИЛТ может быть оправданным для коррекции нежелательных явлений противоопухолевого лечения, однако необходим индивидуальный подбор параметров НИЛИ, учитывающий тип злокачественного новообразования и активность опухолевого процесса.

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ НИЗКОИНТЕНСИВНОЙ ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ

Наиболее крупные клинические исследования были проведены при изучении эффектов НИЛИ в профилактике и лечении орального мукозита у пациентов, страдающих опухолями головы и шеи. Полученные данные представляются наиболее ценными, поскольку при применении НИЛИ для коррекции орального мукозита у указанной группы пациентов злокачественные новообразования находятся в непосредственной близости с областью физиотерапевтического воздействия.

H.S. Antunes и соавт. [39] провели проспективное рандомизированное контролируемое исследование у пациентов с опухолями головы и шеи, получавших конформную лучевую терапию (CRT) и НИЛТ для профилактики оральных мукозитов. По результатам исследования, в группе, получавшей НИЛТ, были достигнуты лучшие показатели локорегионального контроля над опухолевым процессом, а также лучшие показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. По результатам ретроспективного исследования, включавшего 152 пациента с распространённым плоскоклеточным раком ротовой полости, проведение НИЛТ в качестве профилактики орального мукозита не оказало отрицательного влияния на результаты противоопухолевого лечения, частоту рецидивов, общую выживаемость, а также не приводило к развитию новых злокачественных образований [40]. Результаты систематического обзора R.J. Bensadoun и соавт. [41] показали, что при соблюдении рекомендованных параметров НИЛТ является безопасным и эффективным методом профилактики орального мукозита у онкологических пациентов. Аналогично, ретроспективное исследование, включавшее 222 пациента с опухолями головы и шеи, которые получали лучевую терапию или лучевую + химиотерапию с цисплатином и НИЛТ для профилактики или лечения орального мукозита, не выявило отрицательного влияния НИЛИ в отношении рецидива основного заболевания, выживаемости без рецидива и общей выживаемости [42].

В исследовании Е.А. Шатохиной и соавт. [43] было установлено, что НИЛТ является эффективным и безопасным методом профилактики ладонно-подошвенной кожной реакции у пациентов, получающих таргетную противоопухолевую терапию ингибиторами тирозинкиназ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комплексное положительное влияние НИЛТ на течение процессов воспаления и регенерации делают данный метод воздействия перспективным в отношении сопроводительного лечения дерматологических нежелательных явлений на фоне противоопухолевой терапии. В то же время данные по безопасности НИЛТ в отношении возможной стимуляции опухолевого роста остаются противоречивыми, что может ограничивать использование методики у онкологических пациентов. Вероятно, влияние НИЛИ на активность злокачественного процесса может быть связано с конкретным типом опухолевых клеток и параметрами НИЛТ.

Основываясь на результатах клинических исследований, проведённых с участием онкологических пациентов с опухолями головы и шеи, можно заключить, что применение НИЛИ в соответствии с разработанными параметрами является безопасным в отношении основного опухолевого процесса, не оказывает отрицательного влияния на частоту рецидивов, ожидаемую общую продолжительность жизни и продолжительность жизни без рецидива, не способствует появлению новообразований de novo. В то же время выраженный положительный эффект НИЛТ на течение дерматологических нежелательных явлений противоопухолевой терапии делает данный метод физиотерапевтического лечения важной составляющей сопроводительного лечения онкологических пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением исследования и публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли равноценный вклад в проведение аналитической и исследовательской работы, подготовку текста статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации). Наибольший вклад распределён следующим образом: А.С. Полонская ― обзор публикаций по теме статьи, анализ и интерпретация полученных данных, написание текста; Е.А. Шатохина ― написание текста, утверждение содержания статьи; Л.С. Круглова ― научное редактирование, утверждение содержания статьи.

Author contribution. Аll authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. A.S. Polonskaia ― review of publications on the topic of the article, analysis and interpretation of the obtained data, writing of the article; E.A. Shatokhina ― writing of the article, final approval of the article; L.S. Kruglova ― scientific editing, final approval of the article.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Aleksandra S. Polonskaia

Central State Medical Academy of Department of Presidential affairs

Author for correspondence.
Email: dr.polonskaia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6888-4760
SPIN-code: 8039-4105

MD, Postgraduate Student

Russian Federation, Moscow

Evgeniya A. Shatokhina

Central State Medical Academy of Department of Presidential affairs; Medical Scientific and Educational Center of Lomonosov Moscow State University

Email: e.a.shatokhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0238-6563
SPIN-code: 3827-0100

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

Larisa S. Kruglova

Central State Medical Academy of Department of Presidential affairs

Email: kruglovals@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5044-5265
SPIN-code: 1107-4372

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files