Palmarplantar erythrodysesthesia in the patients with oncological pathology treated with multikinase inhibitors and the method for its correction



如何引用文章

全文:

详细

Introduction. The modern anti-tumour preparations from the group of multikinase inhibitors exhibit the high clinical effectiveness. Courses of therapy with such medications are indispensable and vitally important for the treatment of the patients presenting with oncological pathology but, unfortunately, happen to give rise to the development of a toxic reaction in the form of рalmar-plantar erythrodysesthesia which not infrequently prevents the completion of the full-scale treatment. The determination of the adequate skin condition is an indispensable component of the combined treatment of the oncological patients. Materials and methods. The present study included 9 patients treated with various preparations from the group of multikinase inhibitors. All of them developed toxic cutaneous reactions in the form of grade II-III palmar-plantar erythrodysesthesia which was corrected with the use of thioctic acid-based preparation at a daily dose of 600 mg given during 14 days in the combination with pharmaphoresis of the cream containing 0.1% of betamethasone valerate. Results. The use of the proposed therapeutic modality resulted in the reduction of the severity of the clinical manifestations of palmar-plantar erythrodysesthesia, such as erythema, infiltration, desquamation, fissures, etc. Simultaneously, the treatment eliminated certain subjective symptoms including pruritus, pain, and paresthesia. Taken together, these effects significantly improved the patients’ condition and allowed the course of antitumour therapy to be totally completed. Conclusion. The patients presenting with palmar-plantar erythrodysesthesia should be managed with the use of multikinase inhibitors in the combination with the oral administration of a thioctic acid-based preparation and local pharmaphoresis of the cream containing 0.1% of betamethasone valerate.

全文:

Введение За последние несколько лет мультикиназные ингибиторы успешно приняты в арсенал противоопухолевых препаратов. Расширяются показания к их назначению - колоректальный рак, рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, гепатоцеллюлярный рак и рак щитовидной железы [1]. Наиболее часто используются такие мультикиназные ингибиторы, как сорафениб, суни- тиниб, иматиниб. Сорафениб представляет собой низкомолекулярный ингибитор VEGFR (рецептор вазоэпителиального фактора роста) и PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста), преимущественно назначается при гепато- целлюлярном и почечно-клеточном раке. Сунитиниб, подавляя VEGFR, PDGFR, киназы RET и Flt-3, используется для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта и почечно-клеточного рака. Иматиниб, блокируя PDGFR и BCR-ABL, применяется для лечения гематологических заболеваний (хронический миелолейкоз, гиперэозинофиль- ный синдром), желудочно-кишечных стромальных опухолей и дерматофибросарком [2]. Мишени мультикиназных ингибиторов не обладают специфичностью и определяются в нормальных клетках и тканях организма, обеспечивая их физиологические функции, таким образом возникает токсический эффект терапии, который определяется механизмом действия, метаболизмом лекарственного средства, дозой и длительностью его применения [3]. Наиболее часто встречаются кожные токсические реакции, так как в кератиноцитах кожи и ее придатках широко представлен рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Он экспрессируется в клетках фолликулярного эпителия, потовых и сальных железах, капиллярах дермы и обусловливает развитие нежелательных побочных реакций. Клинически ингибирование EGFR проявляется папулезно-пустулезными высыпаниями, ксерозом, кожным зудом, алопецией, ониходистрофией, ладонноподошвенным синдромом (ЛПС). Эффект ингибирования EGFR включает ослабленный рост и миграцию керати- ноцитов и экспрессию воспалительных цитокинов этими клетками [4, 5]. К самым серьезным кожным проявлениям токсичности можно отнести ЛПС (hand-foot syndrome, hand-foot skin reaction, HFSR). Сорафениб (в 48% случаев) и сунитиниб (в 19%) приводят к ЛПС, который при лечении мультикиназными ингибиторами отличается от ЛПС при классической химиотерапии (5-фторурацил, антрациклины, таксаны) [6, 7] (табл. 1). Hand-foot skin reaction (HFSR) зависит от дозы и очень характерно локализуется на участках кожи в местах трения или давления (пятки, плюсневых головы, зоны трения, вызванные обувью). Клинические проявления возникают в первые 2-3 нед лечения как резко ограниченные, эритема- тозные, отечные очаги, появляются жалобы на зуд, онемение, парестезии, боль. При прогрессировании формируют- Таблица 1 Частота встречаемости ЛПС при проведении противоопухолевой терапии различными препаратами [8] Препарат Частота развития ЛПС, % Доза препарата Капецитабин 50-60 2•1250 мг Доксорубицин 22-26 30 мг/м2 в день, 1-4, каждые 2 нед Капецитабин+ доксорубицин 89 20-30 мг/м2, каждые 2 нед 1400 мг/м2, каждую нед ПЭГ-липосомы на основе доксорубицина 40-50 40-50 мг/м2, каждые 3-4 нед Доцетаксел 6-37 100 мг/м2, каждые 3 нед Капецитабин + доцетаксел 56-63 5-ФУ 35 Непрерывно Сорафениб 48 2 • 400 мг Сорафениб + бевацизумаб 79 2 • 200-400 мг Сунитиниб 19 37,5-50 мг Oригинальные статьи Таблица 2 Степени тяжести ЛПС Степень тяжести Классификация NCI CTCAE v 4.0 Классификация ВОЗ I Минимальные безболезненные изменения кожи (эритема, отек, гиперкератоз) Дизестезии, парестезии, покалывание в руках и ногах II Изменения кожи, причиняющие боль: десквамация, эритема, отек, гиперкератоз, кровоизлияния. Ограничение повседневной активности Дискомфорт при удержании предметов и ходьбе, безболезненные очаги эритемы и отека III Серьезные изменения кожи, причиняющие боль: десквамация, пузыри, эритема, отек, гиперкератоз, кровоизлияния. Ограничение самообслуживания Болезненная эритема ладоней и подошв, отечность, в том числе околоногтевых зон IV - Шелушение, изъязвления, пузыри с сильной болью ся болезненные трещины, развиваются буллезные элементы (табл. 2) [6, 7, 9]. Бессимптомные подногтевые геморрагии наблюдаются у 40-70% пациентов, принимающих сорафениб или сунитиниб. Чувствительность капилляров к микротравме вследствие ингибирования VEGFR и, как следствие, нарушение ангиогенеза могут участвовать в патогенезе ЛПС [7]. Также одновременно с ЛПС у пациентов, получающих сорафениб/сунитиниб, часто появляются сухость кожи и/или слизистых оболочек (стоматит, зуд половых органов), шелушение и эритема кожи головы и лица без поражения периорбитальной области, напоминающие себорейный дерматит [10]. У некоторых пациентов при приеме суни- тиниба и иматиниба может развиться отек лица, особенно периорбитальный [11]. Рис. 1. Эффективность препарата тиоктовой кислоты и фармафореза крема с 0,1% содержанием бетаметазона валерата у пациентов с ЛПС, получающих мультикиназные ингибиторы (в баллах). ^ До лечения Щ 1 нед |§§] 2 нед И 3 нед Щ 4 нед Рис. 2. Субъективные ощущения пациентов с ЛПС, получающих препарат тиоктовой кислоты и фармафорез крема с 0,1% содержанием бетаметазона валерата (в баллах). ЦЦ До лечения ЦЦ 1 нед [§§] 2 нед И 3 нед [Щ| 4 нед Общие профилактические меры, рекомендуемые пациентам, принимающим мультикиназные ингибиторы, направлены на предотвращение сухости кожи (использование теплой воды, масла для душа, кремов) и ее трения (ношение удобной одежды и обуви с силиконовыми мягкими подошвами). К сожалению, даже при проведении профилактических мероприятий достаточно часто развитие ЛПС неизбежно. Для лечения назначают смягчающие кремы, аналгезирующие, улучшающие репарацию, а также топические и в случаях неэффективности местной терапии - системные стероидные препараты [10]. Материал и методы Под нашим наблюдением находились 9 пациентов (5 женщин и 4 мужчины в возрасте от 31 до 53 лет), получающих противоопухолевую терапию мультикиназными ингибиторами. У всех пациентов отмечены клинические признаки ЛПС II-III степени (по классификации ВОЗ). Все пациенты принимали препарат тиоктовой кислоты внутрь и проходили курс фармафореза с топическим средством, содержащим бетаметазон. Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота - эндогенный антиоксидант, в организме образуется при окислительном декарбоксилировании a-кетокислот, что дает возможность применения тиоктовой кислоты в терапии заболеваний и патологических состояний, в основе которых лежит дисбаланс окислительно-антиоксидантного гомеостаза. Механизм действия основан на нормализации клеточного метаболизма в результате непосредственной инактивации свободных радикалов за счет их связывания SH-группами препарата. Использование тиоктовой кислоты в медицинской практике в большей степени связано с развитием представлений об «окислительном стрессе» и перекисном окислении липидов как о достаточно универсальном патогенетическом механизме повреждения клеток и тканей. У тиоктовой кислоты отмечены также свойства, потенцирующие противовоспалительное действие глюкокортико- идов [12]. Препарат тиоктовой кислоты назначали в дозе 600 мг 1 раз в сутки 14 дней. Пациентам проводили фармафорез с кремом, содержащим 0,1% бетаметазон авалерата, от аппарата для транс- дермального введения лекарственных веществ Farma T.E. B. - Trans Epidermal Barrier Physio («Farma T.E. B. Medica», Россия, регистрационное удостоверение .№ ФСЗ2012/12945 от 25.09.2012). В аппарате используется переменное электрическое поле, модулированное по частоте и амплитуде, и/или их комбинация, которая повышает проницаемость рогового слоя, способствует открытию ионных каналов клеток ткани и позволяет препаратам проникать глубоко в ткани. Длительность воздействия 5 мин, курс - 10 процедур, проводимых через день. Результаты У пациентов отмечено частичное или полное купирование эритемы, отека, трещин, десквамации (рис. 1). Reviews На фоне купирования клинических симптомов пациенты с ЛПС меньше жаловались на парестезии, зуд, боль (рис. 2). При применении данной вспомогательной комбинированной терапии все наблюдаемые пациенты получили полный курс противоопухолевых препаратов без снижения дозировки, а также отмечали значительное увеличение активности в повседневной жизни, улучшение общего самочувствия и настроения. Выводы 1. Комбинированное применение препарата тиоктовой кислоты и фармафореза крема с 0,1% содержанием бетаме- тазона валерата приводит к исчезновению или выраженному регрессу симптомов ЛПС, а также значительно уменьшает парестезии, боль и зуд кожи, сопровождающие прием препаратов группы мультикиназных ингибиторов. Это дает возможность получить запланированные курсы жизненноважной противоопухолевой терапии без редукции доз или перерывов в лечении. 2. Для максимальной эффективности и широкого использования мультикиназных ингибиторов в онкологии при различных видах рака огромное значение имеет поддержка и адекватное лечение пациентов, испытывающих кожные токсические реакции в виде ЛПС, в связи с этим понимание клинической картины кожной токсичности имеет решающее значение для оптимального лечения пациентов. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
×

作者简介

L. Kruglova

State budgetary healthcare institution of Moscow “Moscow scientific-practical center of dermatovenereology and cosmetology”, Moscow Healthcare Department

123104, Moscow, Russian Federation

Evgeniya Shatokhina

Federal state budgetary institution of additional professional education “Central State Medical Academy”, Presidential Administration of the President of Russian Federation; State budgetary healthcare institution of Moscow “Moscow scientific-practical center of dermatovenereology and cosmetology”, Moscow Healthcare Department

Email: e.a.shatokhina@gmail.com
candidate med. sci., associated professor for the Federal state budgetary institution of additional professional education “Central State Medical Academy”, Presidential Administration of the Russian Federation 121359, Moscow, Russian Federation

K. Kotenko

Federal state budgetary institution of additional professional education “Central State Medical Academy”, Presidential Administration of the President of Russian Federation

121359, Moscow, Russian Federation

参考

  1. Johnston J.B., Navaratnam S., Pitz M.W. et al. Targeting the EGFR pathway for cancer therapy. Curr. Med. Chem. 2006; 13: 3483-92.
  2. Heidary N., Naik H., Burgin S. Chemotherapeutic agents and the skin: an update. J. Am. Acad. Dermatol. 2008; 58: 545-70.
  3. Chen H.X., Cleck J.N. Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2009; 6(8): 465-77.
  4. Chu D., Fillos T., Wu S. Risk of handfoot skin reaction with sorafenib: A systematic review and meta-analysis. Acta Oncol. 2008; 47: 176-86.
  5. Kimby E. Tolerability and safety of rituximab (MabThera). Cancer Treat. Rev. 2005; 31(6): 456-73.
  6. Lacouture M.E., Reilly L.M., Gerami P., Guitart J. Hand-foot skin reaction in cancer patients treated with the multikinase inhibitor sorafenib and sunitinib. Ann. Oncol. 2008; 19: 1955-61.
  7. Robert C., Mateus C., Spatz A., Wechsler J., Escudier B. Dermatologic symptoms associated with the multikinaseinhibitor sorafenib. J. Am. Acad. Dermatol. 2009; 60: 299-305.
  8. Degen A., Alter M., Schenck F., Satzger I., Völker R., Kapp A., Gutzmer A. Hand-Foot Syndrome in cancer patients: concepts, assessment and management of symptoms. JDDG. 2010; 8: 652-61.
  9. Jayastu S., Anup J.D., Abhijeet G., Leni G., Auro V. Sorafenib induced hand foot skin rash in FLT3 ITD mutated acute myeloid leukemia-A. Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2014; 6(1): e2014016.
  10. Lacouture M.E., Wu S., Robert C. et al. Evolving strategies for the management of hand-foot skin reaction associated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Oncologist. 2008; 13: 1001-11.
  11. Robert C., Soria J.C., Spatz A. et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol. 2005; 6: 491-500.
  12. Gurer H., Ozgunes H., Oztezcan S. et al. Antioxidant role of alpha-lipoic acid in lead toxicity. Free Radic. Biol. Med. 1999; 27(1-2): 75-81.

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载

版权所有 © Eco-Vector, 2016


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 86508 от 11.12.2023. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80650 от 15.03.2021 г.


##common.cookie##