Ладонно-подошвенный синдром у онкологических больных, принимающих мультикиназные ингибиторы, и способ его коррекции
- Авторы: Круглова Л.С1, Шатохина Е.А.2,1, Котенко К.В2
-
Учреждения:
- ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» ДЗ г. Москвы
- ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации
- Выпуск: Том 15, № 6 (2016)
- Страницы: 314-317
- Раздел: Статьи
- URL: https://rjpbr.com/1681-3456/article/view/41627
- DOI: https://doi.org/10.18821/1681-3456-2016-15-6-314-317
- ID: 41627
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Введение. Современные противоопухолевые препараты группы мультикиназных ингибиторов высокоэффективны. Курсовая терапия такими лекарственными средствами является необходимой и жизненно важной, но, к сожалению, развитие токсической реакции в виде ладонно-подошвенного синдрома не всегда дает возможность провести полноценный курс. Определение адекватной коррекции состояния кожи является необходимой составляющей комплексного лечения данной категории пациентов. Материал и методы. Под наблюдением находилось 9 пациентов, получавших различные препараты из группы мультикиназных ингибиторов. У всех пациентов наблюдалась токсическая реакция кожи в виде ладонно-подошвенного синдрома II-III степени тяжести. Для его коррекции использовали комбинацию препарата тиоктовой кислоты в дозе 600 мг/сут в течение 14 дней и фармафореза с кремом, содержащим 0,1% бетаметазона валерат. Результаты. У всех пациентов после проведения терапии отмечено снижение степени тяжести клинических симптомов ладонно-подошвенного синдрома (эритема, инфильтрация, десквамация, трещины), наблюдалось купирование субъективных ощущений у пациентов (зуда, боли, парестезии), что значительно облегчало состояние пациентов и обеспечило проведение полного курса противоопухолевой терапии. Выводы. Пациентам с ладонно-подошвенным синдромом на фоне приема мультикиназных ингибиторов рекомендуется комбинированная схема коррекции этого синдрома, включающей пероральный препарат тиоктовой кислоты и локальный фармафорез кортикостероидного крема, содержащего бетаметазона валерат.
Полный текст
Введение За последние несколько лет мультикиназные ингибиторы успешно приняты в арсенал противоопухолевых препаратов. Расширяются показания к их назначению - колоректальный рак, рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, гепатоцеллюлярный рак и рак щитовидной железы [1]. Наиболее часто используются такие мультикиназные ингибиторы, как сорафениб, суни- тиниб, иматиниб. Сорафениб представляет собой низкомолекулярный ингибитор VEGFR (рецептор вазоэпителиального фактора роста) и PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста), преимущественно назначается при гепато- целлюлярном и почечно-клеточном раке. Сунитиниб, подавляя VEGFR, PDGFR, киназы RET и Flt-3, используется для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта и почечно-клеточного рака. Иматиниб, блокируя PDGFR и BCR-ABL, применяется для лечения гематологических заболеваний (хронический миелолейкоз, гиперэозинофиль- ный синдром), желудочно-кишечных стромальных опухолей и дерматофибросарком [2]. Мишени мультикиназных ингибиторов не обладают специфичностью и определяются в нормальных клетках и тканях организма, обеспечивая их физиологические функции, таким образом возникает токсический эффект терапии, который определяется механизмом действия, метаболизмом лекарственного средства, дозой и длительностью его применения [3]. Наиболее часто встречаются кожные токсические реакции, так как в кератиноцитах кожи и ее придатках широко представлен рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Он экспрессируется в клетках фолликулярного эпителия, потовых и сальных железах, капиллярах дермы и обусловливает развитие нежелательных побочных реакций. Клинически ингибирование EGFR проявляется папулезно-пустулезными высыпаниями, ксерозом, кожным зудом, алопецией, ониходистрофией, ладонноподошвенным синдромом (ЛПС). Эффект ингибирования EGFR включает ослабленный рост и миграцию керати- ноцитов и экспрессию воспалительных цитокинов этими клетками [4, 5]. К самым серьезным кожным проявлениям токсичности можно отнести ЛПС (hand-foot syndrome, hand-foot skin reaction, HFSR). Сорафениб (в 48% случаев) и сунитиниб (в 19%) приводят к ЛПС, который при лечении мультикиназными ингибиторами отличается от ЛПС при классической химиотерапии (5-фторурацил, антрациклины, таксаны) [6, 7] (табл. 1). Hand-foot skin reaction (HFSR) зависит от дозы и очень характерно локализуется на участках кожи в местах трения или давления (пятки, плюсневых головы, зоны трения, вызванные обувью). Клинические проявления возникают в первые 2-3 нед лечения как резко ограниченные, эритема- тозные, отечные очаги, появляются жалобы на зуд, онемение, парестезии, боль. При прогрессировании формируют- Таблица 1 Частота встречаемости ЛПС при проведении противоопухолевой терапии различными препаратами [8] Препарат Частота развития ЛПС, % Доза препарата Капецитабин 50-60 2•1250 мг Доксорубицин 22-26 30 мг/м2 в день, 1-4, каждые 2 нед Капецитабин+ доксорубицин 89 20-30 мг/м2, каждые 2 нед 1400 мг/м2, каждую нед ПЭГ-липосомы на основе доксорубицина 40-50 40-50 мг/м2, каждые 3-4 нед Доцетаксел 6-37 100 мг/м2, каждые 3 нед Капецитабин + доцетаксел 56-63 5-ФУ 35 Непрерывно Сорафениб 48 2 • 400 мг Сорафениб + бевацизумаб 79 2 • 200-400 мг Сунитиниб 19 37,5-50 мг Oригинальные статьи Таблица 2 Степени тяжести ЛПС Степень тяжести Классификация NCI CTCAE v 4.0 Классификация ВОЗ I Минимальные безболезненные изменения кожи (эритема, отек, гиперкератоз) Дизестезии, парестезии, покалывание в руках и ногах II Изменения кожи, причиняющие боль: десквамация, эритема, отек, гиперкератоз, кровоизлияния. Ограничение повседневной активности Дискомфорт при удержании предметов и ходьбе, безболезненные очаги эритемы и отека III Серьезные изменения кожи, причиняющие боль: десквамация, пузыри, эритема, отек, гиперкератоз, кровоизлияния. Ограничение самообслуживания Болезненная эритема ладоней и подошв, отечность, в том числе околоногтевых зон IV - Шелушение, изъязвления, пузыри с сильной болью ся болезненные трещины, развиваются буллезные элементы (табл. 2) [6, 7, 9]. Бессимптомные подногтевые геморрагии наблюдаются у 40-70% пациентов, принимающих сорафениб или сунитиниб. Чувствительность капилляров к микротравме вследствие ингибирования VEGFR и, как следствие, нарушение ангиогенеза могут участвовать в патогенезе ЛПС [7]. Также одновременно с ЛПС у пациентов, получающих сорафениб/сунитиниб, часто появляются сухость кожи и/или слизистых оболочек (стоматит, зуд половых органов), шелушение и эритема кожи головы и лица без поражения периорбитальной области, напоминающие себорейный дерматит [10]. У некоторых пациентов при приеме суни- тиниба и иматиниба может развиться отек лица, особенно периорбитальный [11]. Рис. 1. Эффективность препарата тиоктовой кислоты и фармафореза крема с 0,1% содержанием бетаметазона валерата у пациентов с ЛПС, получающих мультикиназные ингибиторы (в баллах). ^ До лечения Щ 1 нед |§§] 2 нед И 3 нед Щ 4 нед Рис. 2. Субъективные ощущения пациентов с ЛПС, получающих препарат тиоктовой кислоты и фармафорез крема с 0,1% содержанием бетаметазона валерата (в баллах). ЦЦ До лечения ЦЦ 1 нед [§§] 2 нед И 3 нед [Щ| 4 нед Общие профилактические меры, рекомендуемые пациентам, принимающим мультикиназные ингибиторы, направлены на предотвращение сухости кожи (использование теплой воды, масла для душа, кремов) и ее трения (ношение удобной одежды и обуви с силиконовыми мягкими подошвами). К сожалению, даже при проведении профилактических мероприятий достаточно часто развитие ЛПС неизбежно. Для лечения назначают смягчающие кремы, аналгезирующие, улучшающие репарацию, а также топические и в случаях неэффективности местной терапии - системные стероидные препараты [10]. Материал и методы Под нашим наблюдением находились 9 пациентов (5 женщин и 4 мужчины в возрасте от 31 до 53 лет), получающих противоопухолевую терапию мультикиназными ингибиторами. У всех пациентов отмечены клинические признаки ЛПС II-III степени (по классификации ВОЗ). Все пациенты принимали препарат тиоктовой кислоты внутрь и проходили курс фармафореза с топическим средством, содержащим бетаметазон. Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота - эндогенный антиоксидант, в организме образуется при окислительном декарбоксилировании a-кетокислот, что дает возможность применения тиоктовой кислоты в терапии заболеваний и патологических состояний, в основе которых лежит дисбаланс окислительно-антиоксидантного гомеостаза. Механизм действия основан на нормализации клеточного метаболизма в результате непосредственной инактивации свободных радикалов за счет их связывания SH-группами препарата. Использование тиоктовой кислоты в медицинской практике в большей степени связано с развитием представлений об «окислительном стрессе» и перекисном окислении липидов как о достаточно универсальном патогенетическом механизме повреждения клеток и тканей. У тиоктовой кислоты отмечены также свойства, потенцирующие противовоспалительное действие глюкокортико- идов [12]. Препарат тиоктовой кислоты назначали в дозе 600 мг 1 раз в сутки 14 дней. Пациентам проводили фармафорез с кремом, содержащим 0,1% бетаметазон авалерата, от аппарата для транс- дермального введения лекарственных веществ Farma T.E. B. - Trans Epidermal Barrier Physio («Farma T.E. B. Medica», Россия, регистрационное удостоверение .№ ФСЗ2012/12945 от 25.09.2012). В аппарате используется переменное электрическое поле, модулированное по частоте и амплитуде, и/или их комбинация, которая повышает проницаемость рогового слоя, способствует открытию ионных каналов клеток ткани и позволяет препаратам проникать глубоко в ткани. Длительность воздействия 5 мин, курс - 10 процедур, проводимых через день. Результаты У пациентов отмечено частичное или полное купирование эритемы, отека, трещин, десквамации (рис. 1). Reviews На фоне купирования клинических симптомов пациенты с ЛПС меньше жаловались на парестезии, зуд, боль (рис. 2). При применении данной вспомогательной комбинированной терапии все наблюдаемые пациенты получили полный курс противоопухолевых препаратов без снижения дозировки, а также отмечали значительное увеличение активности в повседневной жизни, улучшение общего самочувствия и настроения. Выводы 1. Комбинированное применение препарата тиоктовой кислоты и фармафореза крема с 0,1% содержанием бетаме- тазона валерата приводит к исчезновению или выраженному регрессу симптомов ЛПС, а также значительно уменьшает парестезии, боль и зуд кожи, сопровождающие прием препаратов группы мультикиназных ингибиторов. Это дает возможность получить запланированные курсы жизненноважной противоопухолевой терапии без редукции доз или перерывов в лечении. 2. Для максимальной эффективности и широкого использования мультикиназных ингибиторов в онкологии при различных видах рака огромное значение имеет поддержка и адекватное лечение пациентов, испытывающих кожные токсические реакции в виде ЛПС, в связи с этим понимание клинической картины кожной токсичности имеет решающее значение для оптимального лечения пациентов. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.×
Об авторах
Л. С Круглова
ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» ДЗ г. Москвы107564, г. Москва
Евгения Афанасьевна Шатохина
ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации; ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» ДЗ г. Москвы
Email: e.a.shatokhina@gmail.com
канд. мед. наук, доц. ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации 121359, г. Москва
К. В Котенко
ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации121359, г. Москва
Список литературы
- Johnston J.B., Navaratnam S., Pitz M.W. et al. Targeting the EGFR pathway for cancer therapy. Curr. Med. Chem. 2006; 13: 3483-92.
- Heidary N., Naik H., Burgin S. Chemotherapeutic agents and the skin: an update. J. Am. Acad. Dermatol. 2008; 58: 545-70.
- Chen H.X., Cleck J.N. Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2009; 6(8): 465-77.
- Chu D., Fillos T., Wu S. Risk of handfoot skin reaction with sorafenib: A systematic review and meta-analysis. Acta Oncol. 2008; 47: 176-86.
- Kimby E. Tolerability and safety of rituximab (MabThera). Cancer Treat. Rev. 2005; 31(6): 456-73.
- Lacouture M.E., Reilly L.M., Gerami P., Guitart J. Hand-foot skin reaction in cancer patients treated with the multikinase inhibitor sorafenib and sunitinib. Ann. Oncol. 2008; 19: 1955-61.
- Robert C., Mateus C., Spatz A., Wechsler J., Escudier B. Dermatologic symptoms associated with the multikinaseinhibitor sorafenib. J. Am. Acad. Dermatol. 2009; 60: 299-305.
- Degen A., Alter M., Schenck F., Satzger I., Völker R., Kapp A., Gutzmer A. Hand-Foot Syndrome in cancer patients: concepts, assessment and management of symptoms. JDDG. 2010; 8: 652-61.
- Jayastu S., Anup J.D., Abhijeet G., Leni G., Auro V. Sorafenib induced hand foot skin rash in FLT3 ITD mutated acute myeloid leukemia-A. Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2014; 6(1): e2014016.
- Lacouture M.E., Wu S., Robert C. et al. Evolving strategies for the management of hand-foot skin reaction associated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Oncologist. 2008; 13: 1001-11.
- Robert C., Soria J.C., Spatz A. et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol. 2005; 6: 491-500.
- Gurer H., Ozgunes H., Oztezcan S. et al. Antioxidant role of alpha-lipoic acid in lead toxicity. Free Radic. Biol. Med. 1999; 27(1-2): 75-81.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)