Photodynamic therapy: A technology of 36 the XXI-st century

Abstract

Из фотохимиотерапевтических методов, основанных на комплексном применении света и химических соединений различного назначения, наиболее интенсивно и успешно в настоящее время развивается фотодинамическая терапия (ФДТ), которую называют медицинской технологией XXI века [2, 5, 19, 23]. Находясь в начале своего современного развития, она открывает новые возможности в диагностике и лечении различных заболеваний. Если вначале ФДТ применялась исключительно для лечения больных со злокачественными новообразованиями, то сегодня появляется все больше сообщений об успешном использовании метода в терапии неопухолевых заболеваний, что значительно расширяет диапазон его использования [1, 3, 18, 19, 24]. В связи

Full Text

С этим представляется важным познакомить с ФДТ лиц, занимающихся физической медициной, что и послужило мотивом к написанию настоящей статьи. Автор исходил из того, что лечение неопухолевых заболеваний с помощью метода ФДТ в будущем будет проводиться и в физиотерапевтических кабинетах лечебно-профилактических и санаторно-курортных учреждений. Краткая история развития фотодинамической терапии Основу метода составляет фотодинамический эффект, изучение которого и привело к созданию технологии ФДТ. Фотодинамический эффект открыт в 1900 г. O. Raab, аспирантом известного биолога Н. Tappeiner [54, 55]. При изучении влияния флюоресцентных красителей на инфузории и простейшие он обнаружил, что при солнечном освещении окрашенные одноклеточные погибают. В отсутствие света, а 0 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ 1/2013 также при освещении светом в отсутствие красителя парамеции выживают. Проф. Н. Tappeiner назвал этот эффект фотодинамическим - обозначающим действие света на динамику клеток, т. е. их подвижность. В 1902 г. A. Ledoux-Lebord [43] было показано, что для наблюдения фотодинамического лизиса эритроцитов или повреждения инфузорий необходим кислород. Н. Tappeiner сразу понял потенциальную терапевтическую ценность фотодинамического эффекта и уже в 1903 г. вместе с д-ром A. Jesionek опубликовал первые данные об успешном лечении больных раком кожи, псориазом и герпесом путем совместного применения красителя эозина и света [54]. Справедливости ради следует отметить, что эмпирическое применение ФДТ уходит корнями в глубокую древность. Более 3 тыс. лет назад в Древнем Египте, Индии и Китае световое облучение в сочетании с экстрактами растений использовали для лечения псориаза, витилиго и опухолей кожи [29]. После открытия фотодинамического эффекта дальнейшее развитие ФДТ шло по длинному и извилистому пути, приведшему к целенаправленной разработке первых фотосенсибилизаторов (ФС) на основе порфиринов, входящих в состав многих биологически значимых веществ, и к их активному использованию в онкологии [21]. В 1911 г. начались первые эксперименты W. Hausmann с гематопорфи-ринами, выделенными из крови [35]. Он первым сообщил о гибели парамеций при облучении светом лампы питательной среды, содержащей гематопор-фирин. Ему также принадлежит приоритет в описании острой, подострой и хронической фоточувствительности, проявляющейся под действием света у мышей, которым вводили смесь гематопорфиринов. В 1912 г. F. Meyer-Betz на себе продемонстрировал повышение солнечной фоточувствительности после введения гематопорфирина в виде отека и гиперпигментации, продолжавшихся в течение 2 мес [46]. В 1924 г. A. Policard впервые описал феномен появления интенсивной флюоресценции в красной области спектра опухолей животных-опухоленосителей при облучении их светом после введения гематопор-фирина, что указывало на избирательное накопление этого ФС в опухолевой ткани [50]. Более детально возможности флюоресцентной диагностики опухолей с помощью производных гематопорфирина были изучены F. Figge и соавт. [33]. Несколько позднее было разработано производное гематопорфирина, обладающее опухолетропными, флюоресцентными и фототоксичными свойствами [44]. Впоследствии из производных гематопорфирина был получен препарат, запатентованный под названием "Фотофрин I", который применялся для лечения рака мочевого пузыря, кожи и головного мозга [27, 42]. Современная эпоха ФДТ началась с серии работ, выполненных T. Dougherty и соавт. в Центре фото-динамической терапии Института рака (Буффало, штат Нью-Йорк). В 1975 г. он с коллегами сообщил об успешном излечении 50% опухолей молочных желез у мышей и карциномы Уокер-256 у крыс после введения "Фотофрина I" и активации его через 24 ч красным светом [32]. В 1978 г. T. Dougherty при лечении методом ФДТ 113 кожных и подкожных злокачественных опухолей описал развитие частичного или полного некроза в 111 наблюдениях [30]. Если в этой работе использовался ламповый источник света с системой фильтров, то уже в 1980 г. впервые было применено лазерное излучение с длиной волны 630 нм. Через несколько лет T. Dougherty и соавт. выделили активную фракцию гематопорфирина и дали ей название "Фотофрин II". Она отличалась от "Фотофрина I" не только повышенной селективностью накопления в опухолях, но и более выраженным противоопухолевым эффектом [31]. Начиная с 1992 г. "Фотофри-на II" в течение многих лет был единственным ФС, разрешенным во многих странах мира для клинического применения, и с успехом использовался для лечения многих опухолей. Отечественным аналогом фотофрина является препарат "Фотогем", который с 1996 г. разрешен для клинического применения [8]. Эти препараты, как и их аналоги, разработанные в других странах, являются ФС первого поколения. Наряду с высокой терапевтической активностью они обладают рядом существенных недостатков, прежде всего выраженной фототоксичностью. Поэтому в течение последних 10-15 лет клинические испытания прошли многие ФС второго поколения. В основном это соединения из классов хлоринов, бактериохлори-нов, фталоцианинов и др. [5, 8, 24]. ФС второго поколения, которые также еще не полностью отвечают требованиям, предъявляемым к препаратам данной фармакологической группы, значительно расширили показания к ФДТ в онкологии и сделали ее более безопасной и комфортной для больных. В 1990 г. J. Kennedy и соавт. был предложен принципиально другой подход к ФДТ, основанный на использовании эндогенных механизмов индуцирования фоточувствительности [39]. Идея заключалась в создании таких условий в организме, при которых происходил бы синтез избыточного количества эндогенных порфиринов в тканях опухоли. С этой целью пациентам перорально назначали d-аминолевулиновую кислоту (АЛК), которая сама по себе не является ФС и в клетках не накапливается, но является природным прекурсором протопорфирина IX. При экзогенном введении АЛК происходит накопление протопорфи-рина IX в опухолевых клетках. Протопорфирин IX является достаточно активным ФС с максимумом поглощения на длине волны 630 нм, способным активно генерировать синглетный кислород. На основе АЛК разработаны и зарегистрированы препараты для флюоресцентной диагностики и ФДТ под коммерческими названиями "Левулан" (Канада), "Мет-викс" (Норвегия), "Аламин" (Беларусь) и др. Они с успехом используются для диагностики и лечения кератозов, рака мочевого пузыря, опухолей головного мозга и др. [21]. При исследовании распределения ФС в организме было отмечено, что, помимо ткани опухолей кожи, многие из них в высоких концентрациях задерживаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы, печени, почках, селезенке, воспаленных тканях и др. [21, 24, 39, 40]. Это послужило предпосылкой к 0 1/2013 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ изучению возможностей использования ФДТ по новому направлению - для лечения заболеваний неопухолевой природы. Сегодня, как будет показано далее, имеются многочисленные примеры эффективного применения метода при воспалительных процессах, некоторых внутренних и других заболеваниях. Все это указывает на то, что метод ФДТ далеко не исчерпал свои потенциальные возможности и его развитие и совершенствование будут продолжаться. Механизм действия ФДТ ФДТ основана на сочетанном действии в присутствии кислорода химиотерапевтических (ФС) и физических (лазерное излучение, излучение светодиодов и других источников) факторов. Отдельно взятые сенсибилизаторы и световое облучение должное (фотодинамическое) действие не оказывают. Условно в практическом применении метода можно выделить несколько этапов. На первом из них пациенту вводят, чаще внутривенно, раствор ФС. Во время второго этапа, продолжающегося от нескольких часов до 3 сут, сенсибилизатор накапливается в опухоли (или другой целевой ткани). По флюоресценции сенсибилизатора можно судить о размерах и локализации опухоли. На третьем этапе пораженный участок тела облучают светом определенной длины волны и интенсивности в течение 15-20 мин. После интенсивного облучения в участках опухоли, содержащих ФС, развиваются фотофизические и фотохимические реакции, которые в конечном счете приводят к гибели раковых клеток. При этом соседние нормальные клетки сохраняются. На четвертом этапе, продолжающемся от 2 до 4 нед, происходит разрушение опухоли и частичное или полное восстановление окружающих ее тканей. Предположительно механизм повреждающего действия ФДТ на опухоль можно представить следующим образом [21]. При поглощении света молекулы ФС переходят из основного в возбужденное состояние. Возбужденные светом молекулы либо испускают кванты флюоресценции, либо вступают в фотохимические реакции I или II типа (см. рисунок). Реакции II типа доминируют в повреждающем действии большинства ФС, включая порфирины, хлорины, фталоцианины и др. При I типе молекулы ФС взаимодействуют непосредственно с молекулами опухолевой ткани, образуя промежуточные радикальные продукты, которые затем реагируют с кислородом, что приводит к образованию различных высокоактивных веществ, прежде всего активных форм кислорода, вступающих в дальнейшие окислительно-восстановительные реакции. При этом образуются перекисные радикалы, супероксид-анион, гидроксил-радикал, активируется перекисное окисление липидов, происходит повреждение мембран клеток с нарушением их функций. В реакциях II типа молекулы ФС реагируют сначала с кислородом, переводя его в высокоактивную синглетную форму. Он взаимодействует с протеинами, ну клеиновыми кислотами и липидами мембран клеток, вызывая их гибель по типу некроза или апоптоза. Характер клеточного повреждения зависит от внутриклеточной локализации ФС: митохондриальная локализация в большей степени приводит к апопто-зу, тогда как его локализация в плазматических мембранах или лизосомах чаще вызывает некроз [21]. Важно учитывать, что синглетный кислород может повреждать только биоструктуры, находящиеся в непосредственной близости к молекулам ФС [22]. Интенсивность цитотоксического действия ФДТ на клетки зависит от типа ФС, его внутри- и внеклеточной локализации, вводимой дозы, дозы светового облучения, наличия кислорода и временного интервала между введением ФС и облучением [8]. Прямое повреждение клоногенных опухолевых клеток, по-видимому, не может вносить доминирующий вклад в разрушение опухоли, поскольку для разрушения всех опухолевых клеток каждая из них должна получить необходимые дозы ФС и света, а в опухоли должно быть достаточно кислорода. Однако клетки не одинаково аккумулируют краситель, свет же неравномерно распределяется в гетерогенной опухолевой ткани, поэтому в разрушении опухоли принимают участие и другие механизмы. Важную роль в разрушении опухоли при ФДТ играет так называемый сосудистый компонент. Повреждение сосудов при ФДТ впервые обнаружила W. Henderson, которая считала его даже основным в механизмах деструкции опухолей. Результатом фотодинамической реакции являются разрушение эндотелия кровеносных сосудов, активация тромбоцитов с высвобождением тромбоксана, агрегация тромбоцитов, образование пристеночных и окклюзи-рующих тромбов, сдавление капилляров в результате интерстициального отека [34, 36]. Все вышеперечисленные процессы приводят к нарушению кровотока в опухоли вплоть до полного его прекращения и развитию некроза. Следует отметить, что нарушение кровообращения в процессе ФДТ само по себе без прямого цитотоксического воздействия на опухолевые клетки может вызвать разрушение опухоли. Так, было показано, что если облучение проводить немедленно после введения ФС, когда концентрация лекарства в крови максимальная и оно еще не успело накопиться в опухолевых клетках, наступает некроз опухоли [37]. В свете изложенного для ФДТ стали применять ФС сосудистого действия (например, "Ту-кад" - палладий бактериофеофорбид, США). Фотоактивация "Тукада" путем облучения сразу после его введения вызывает повреждение сосудов опухоли, Реакции I типа —► Свободные + субстрат радикалы Ионы Реакции II типа і +hv і + 1PS-►PS + О? -► Флюоресценция Принцип метода фотодинамической терапии. -+1PS 0 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ 1/2013 результатом которого становятся обширные кровоизлияния, ишемия опухоли и ее некроз. Процесс нарушения кровоснабжения является необратимым и за ним следует некроз опухоли. В начале 90-х годов прошлого столетия появились публикации об инфильтрации лимфоцитов, лейкоцитов и макрофагов в тканях, подвергнутых ФДТ, что означает активацию иммунной системы в ответ на ФДТ [37]. Иммунный ответ опосредуется такими факторами, как вазоактивные вещества, компоненты системы комплемента, цитокины, факторы роста, белки острой фазы, протеиназы, хемоаттрак-танты лейкоцитов и другие иммуномодуляторы. G. Canti и соавт. также отмечено повышение гуморального и клеточного иммунитета у онкологических больных при проведении ФДТ [28]. J. Nieva и соавт. считают, что в защите организма при злокачественных опухолях играют роль все иммуноглобулины как эффекторные участники иммунной системы. При этом независимо от источника их антигенной специфичности они могут катализировать реакцию между синглетным кислородом и водой с образованием перекиси водорода, что открывает путь к противоопухолевой защите организма при ФДТ [49]. Важным фактором индукции ФДТ опосредованного иммунного ответа может быть повреждение клеточных мембран и сосудов опухоли [7, 22]. Фо-тоокислительные процессы вызывают выделение медиаторов воспаления - цитокинов, что служит пусковым фактором развития иммунных реакций. Цитокиновые реакции сопровождаются стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов. Получены экспериментальные данные, свидетельствующие об активации Т-лимфоцитарного звена у животных-опухоленосителей при ФДТ [10]. Было показано, что активированные ФДТ лимфоциты могут определяться в лимфоидной ткани в течение длительного времени после светового воздействия. Это может иметь значение в элиминации опухолевых клеток и сдерживании роста остаточной опухоли. Все же, несмотря на приведенные данные, роль иммунных процессов в механизмах действия ФДТ остается малоизученной и во многом неясной. В повреждающем эффекте ФДТ определенную роль играет и само лазерное излучение, которое в этом методе является достаточно интенсивным и к тому же действует на сенсибилизированные ткани. Оно может влиять на опухоль вследствие как гипер-термического эффекта, так и нарушения сигнальных путей клеток, которые участвуют в процессах клеточной смерти [22]. После разрушения опухолевых клеток в результате ФДТ в тканях происходят все те процессы, которые наблюдаются при гибели клеток, независимо от приводящей к ней причины [5]. Таким образом, механизм действия ФДТ включает целый комплекс прямых и опосредованных реакций взаимодействия различных компонентов, в конечном счете приводящий к цитотоксическим эффектам. Уточнение конкретных участников этих реакций - одна из важнейших задач дальнейшего изучения ФДТ. Клиническое применение ФДТ Несмотря на широкие терапевтические возможности ФДТ, к ней и сегодня прибегают преимущественно онкологи. В связи с этим можно подчеркнуть, что ФДТ признана четвертым альтернативным методом лечения злокачественных опухолей наряду с хирургической операцией, лучевой терапией и химиотерапией. От традиционных методов лечения ФДТ выгодно отличается малой инвазивностью, высокой избирательностью разрушения опухоли, сочетанием в одном методе диагностики и терапии, отсутствием тяжелых системных и местных осложнений, хорошими функциональными и косметическими результатами [6, 19]. Применение ФДТ в онкологии прежде всего касается опухолей, к которым возможно подведение света, чаще всего лазерного излучения в красном диапазоне спектра, соответствующем максимуму поглощения большинства ФС. Это могут быть либо поверхностные опухоли, которые можно непосредственно облучать, например рак кожи, головы или шеи, либо опухоли полых органов, к которым можно доставить свет с помощью волоконного световода [22]. К таким опухолям относятся новообразования полости рта, пищевода, желудка, толстой кишки, легких, головного мозга, шейки матки, предстательной железы и мочевого пузыря [6, 9, 15, 17, 38]. В тактическом плане можно говорить о следующих направлениях использования ФДТ в онкологии: - применении ФДТ по радикальной программе, рассчитанной на полное излечение, при ранних стадиях рака кожи, нижней губы, языка, слизистой оболочки полости рта, трахеобронхиального дерева, желудка, пищевода, мочевого пузыря и других органов в качестве альтернативы лучевому и хирургическому методам лечения, при высоком риске оперативного вмешательства или невозможности его выполнения по иным причинам; - применении ФДТ как компонента комбинированного и комплексного лечения (в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией) при распространенных формах и рецидивах рака кожи, языка и слизистой оболочки полости рта, молочной железы, внутрикожных метастазах меланомы; - использовании ФДТ с паллиативной целью для реканализации пищевода и желудка, трахеи, крупных бронхов, желчных протоков при далеко зашедших процессах, опухолевых стенозах, а также при некоторых метастатических поражениях [6, 19]. Согласно данным Е.Ф. Странадко и А.В. Иванова, полная резорбция опухолей при ФДТ отмечена более чем в 50% наблюдений с длительностью безрецидивного периода до 10 лет [19]. Показания к применению, технология и эффективность ФДТ во многом зависят от используемого ФС. Состояние клинического применения различных ФС отражено в таблице, позаимствованной из работы J. Moan и Q. Peng [47] и дополненной нами. Сравнительно новым направлением в использовании ФДТ является нейроонкологическое. Как известно, злокачественные опухоли головного мозга 1/2013 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ Состояние важнейших разработок в области клинического применения ФДТ ^ Фотосенсибилизатор Торговая марка Производитель Длина волны, нм Современное состояние ^ разработок Производное гемато-порфирина (HpD) Porfimer sodium Photofrin Photofrin II Photosan-3 Photoheme "Ахсап Pharma" (до 2000: "QLT Inc.") 632 Получено разрешение для лечения: ^ - рака желудка (Япония); р - рака пищевода (Франция, Канада, Великобритания, Фин- ^ ляндия, Япония, США, Нидерланды); ^ - рака легких (Канада, Нидерланды, Япония, Дания, Ир- ^ ландия, Франция, Германия, Финляндия, Великобритания, р США); - рака мочевого пузыря (Канада); ^ - рака и дисплазии шейки метки (Япония) Также проводятся клинические испытания Фотофрина для р лечения разных форм рака головы и шеи, мозга и т. д. Производное бснзопорфирина с монокислым кольцом А (BPD-MA) Visudine Verteporfin "QLT Inc." и "Novartis Ophthalmic" 690 Разрешено в разных странах для лечения макулярной деге- ^ нерации сетчатки, патологической миопии. Множественная базальноклеточная карцинома (III фаза ^ клинических испытаний) 5-Амннолевулиновая кислота (ALA) Levulan "DUSA Pharmaceuticals, Inc." 632 375—400 Поверхностное применение: актинический кератоз (США, р ЕС) j Внутрисосудистое введение: диагностика рака мочевого р пузыря (I/II фаза клинических испытаний) Метиламинолевунилат Metvix "PhotoCure ASA" 632 Поверхностное применение: актинический кератоз и базальноклеточная карцинома (ЕС, Австралия и Новая ^ Зеландия) Тетра (метагидрокси-фенил) хлорин (шТНРС) Foscan "Biolitec AG" 652 Рак головы и шеи (ЕС, Норвегия, Исландия) ^ Рак груди, поджелудочной железы, желудка и кишечника ^ (II фаза клинических испытаний) Вспомогательная терапия при лечении поздних стадий рака р (I/II фаза клинических испытаний) Этиопурпурин олова (SnEt2) Purlitin "Miravant Medical Technologies" 660 Макулярная дегенерация сетчатки (III фаза клинических ^ испытаний) ^ Рак кожи (II/III фаза клинических испытаний) ^ Рак простаты (I фаза клинических испытаний) ^ Тексафирин лютеция (Lu-Tex) Lutrin, Antrin, Optrin "Pharmacyclic Inc." 732 Рак груди, фотоангиопластика при болезнях перифериче- р ского артериального кровообращения ^ Порфирин бора BOPP "Pacific Pharmaceutical" 628 Рак мозга (I фаза клинических испытаний) ^ Моноаспартил-хлорин e6 (Npe6) Talaporfin "Meiji Seika Kaisha Ltd." и "Sciences Corporation" 664 Рак легкого, ранние стадии (III фаза клинических испытаний) крупные опухоли головы, шеи, легких, прямой кишки, ^ простаты и др. (II фаза клинических испытаний) Гиперицин Hypericin "VIMR Pharmaceuticals" 600-1000 Глиобластома (III фаза клинических испытаний), антивирусный агент (СПИД и др.) (I фаза клинических испытаний) р Кожная Т-клеточная лимфома, саркома Капоши, псориаз ^ (поверхностное применение) (I фаза клинических испытаний) Сульфированный алюмофталоцианин Фотосенс "НИОПИК" (Россия) 675 Разные формы опухолей кожи, молочной железы, легких, ^ пищеварительного тракта (Россия) Порфицен (АТМРп) "Glaxo-Welcome" 630 Псориаз (I/II фаза клинических испытаний) ^ Тринатриевая соль хлорина е6 Фотолон "Белмедпрепараты" (Беларусь) 660 Разрешен для лечения злокачественных новообразований ^ кожи и слизистых оболочек полых органов р - это заболевания с неблагоприятным прогнозом. сить безрецидивный период и выживаемость нейро-Несмотря на применение таких современных мето- онкологических больных, относят ФДТ [9]. Исследо-дов лечения, как микрохирургическое удаление, лу- вания in vitro и in vivo, проведенные на клеточных чевая терапия и химиотерапия, выживаемость этих линиях злокачественных опухолей головного мозга, пациентов остается низкой из-за продолжающегося свидетельствуют о возможности применения ФДТ роста опухолей. К числу методов, способных повы- для лечения этих опухолей [53, 56]. Клинические на- 0 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ 1/2013 блюдения, обобщенные в обзорной статье М.Н. Кур-жупова и соавт., подтверждают эффективность различных вариантов ФДТ и ее безопасность в лечении опухолей головного мозга (злокачественные глиомы, внутримозговые метастазы). Следовательно, ФДТ может дополнить лечение опухолей головного мозга, и повысить его эффективность [9]. Особая технология ФДТ применяется в онкогематологии. Например, при острой миелоидной лейкемии ФДТ проводят следующим образом. Костный мозг больного экстракорпорально инкубируют с ФС (бензопорфирин). После облучения УФ-лазером появляются различия во флюоресценции клеток. Злокачественные клетки начинают флюоресцировать красным светом. Специальное устройство сортирует клетки по уровню и качеству свечения. После окончания сортировки здоровые клетки костного мозга реинфузируют [14]. К ФДТ чувствительны практически все злокачественные опухоли, что является еще одним важным достоинством метода. Многочисленные публикации последних лет свидетельствуют о высокой эффективности метода даже у больных, резистентных к химио- и радиотерапии. Все это вместе с перспективами применения метода в областях, не связанных с онкологией, действительно позволяет называть ФДТ технологией XXI века. ФДТ не показана у больных, страдающих наследственной или приобретенной порфирией, при повышенной кожной фоточувствительности или тяжелых поражениях печени и почек. Существуют также особенности локализации и роста опухолей внутренних органов, при которых эндоскопическая терапия связана с высоким риском осложнений и должна применяться с большой осторожностью или от нее следует отказаться. Это касается распада опухоли с образованием фистул, вовлечения в опухолевый процесс крупных сосудов [6]. Перспективы развития ФДТ Находясь в начале своего развития, ФДТ имеет широкие перспективы для дальнейшего совершенствования и использования в клинической медицине. Коснемся хотя бы важнейших из них, наметившихся в последние годы и обсуждаемых на различных форумах по лазерной медицине и ФДТ. Терапевтическая эффективность ФДТ зависит от очень многих факторов, поэтому одним из направлений развития и изучения метода является его оптимизация в отношении опухолей различной локализации и степени злокачественности. Она подразумевает научно обоснованный выбор таких условий и параметров ФДТ, которые бы обеспечивали наилучший терапевтический, функциональный и косметический результат. Хорошим примером детальной разработки метода могут служить методические рекомендации "Фотодинамическая терапия при раке слизистой оболочки полости рта, языка и нижней губы" (Странадко Е.Ф., Маркичев Н.А., Рябов М.В.), опубликованные ранее в журнале [20]. Перспективным направлением развития ФДТ является разработка способов и методов ее применения при неопухолевых заболеваниях. Как уже упоминалось, ФС в высоких концентрациях накапливаются не только в тканях опухолей, но и в других органах и тканях: коже, клетках ретикулоэндотелиальной системы, печени, почках, селезенке, воспалительных и пролиферирующих тканях. Это является важной предпосылкой для использования ФДТ при многих заболеваниях неопухолевой природы. Первые экспериментальные и клинические исследования подтверждают правильность такого предположения. Так, важной сферой применения ФДТ становится гнойная хирургия в связи с доказанной высокой антибактериальной активностью метода. Клинические испытания подтвердили эффективность ФДТ при лечении длительно не заживающих гнойных ран, трофических язв, пролежней, рожистого воспаления и др. [19]. Она оказалась эффективной у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей, не поддававшимися лечению традиционными методами, в том числе с применением антибиотиков. В настоящее время активно изучается применение ФДТ при инфекционных заболеваниях, формируется отдельное направление - антимикробная фотоди-намическая терапия (АФДТ). До сих пор в основном проводятся in vitro исследования взаимодействия активизированного ФС и возбудителя инфекционного заболевания. Доказано бактериальное действие ФДТ на Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens, E. coli, Mycoplasma hominis, грамотри-цательные микроорганизмы и дрожжевые грибки [4, 18, 23, 45]. Необходима апробация АФДТ при инфекционных заболеваниях в клинических условиях. Имеются отдельные сообщения об успешном использовнии ФДТ в дерматологии при вульгарных угрях, экземе, розацеа, актиническом кератозе, посттравматических и послеоперационных рубцах и стриях, а также при дегенеративно-дистрофических и воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата [4]. Особенно перспективным представляется применение ФДТ при лечении неопухолевых заболеваний с быстрой пролиферацией тканей - эндометриоза, псориаза, фиброзно-клеточной гиперплазии эндотелия сосудов, возрастной дегенерации желтого пятна глаза, ревматоидного и псориатического артрита и др. Основанием для этого являются данные о селективном накоплении и длительной задержке ФС клетками и тканями с высокой пролиферативной активностью, все более подтверждаемые успешными результатами применения ФДТ при некоторых из названных заболеваний [1, 12]. Весьма перспективным представляется использование ФДТ при сердечно-сосудистой патологии. Анализ данных по применению ФДТ в кардиологии позволяет отметить следующее: • ФДТ во время ангиопластики подавляет процесс развития фиброзно-клеточной гиперплазии эндотелия сосудов, предотвращая таким образом развитие рестеноза. • ФДТ может играть важную роль в предупреждении и лечении рестеноза после коронарного шунтирования и других реконструктивных операций на со- 0 1/2013 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ судах, а также после эндартерэктомии и трансплантации сердца. • ФДТ может быть использована для предупреждения и лечения атеросклеротических изменений в сосудах [3]. Поскольку одним из основных компонентов ФДТ является ФС, в будущем будет продолжаться поиск новых ФС с наилучшими фармакологическими и физико-химическими характеристиками. Основные требования к оптимальному (идеальному) ФС заключаются в следующем: • ФС должен иметь низкую темновую и световую фототоксичность в терапевтических дозировках. • Фармакокинетика ФС должна обеспечивать высокое селективное накопление его в патологическом очаге (опухоли) по сравнению с нормальной тканью и быстрое выведение препарата из организма. • Для ФС должно быть характерно наличие интенсивной полосы поглощения в спектральном диапазоне, где обеспечивается наиболее глубокое проникновение оптического излучения (красный и инфракрасный диапазоны). • ФС должен иметь однородный химический состав, а также быть доступным для синтеза в необходимых количествах. • ФС должен иметь высокий квантовый выход в триплетном состоянии и обеспечивать достаточный перенос энергии для образования синглетного кислорода. • ФС должен легко определяться с помощью флюоресцентного метода, что позволяет использовать его одновременно и в диагностических целях. • ФС должен хорошо растворяться в воде и сохранять стабильность при хранении и световом воздействии. Приходится с сожалением констатировать, что ни один из используемых сегодня ФС в полной мере не отвечает этим требованиям, следовательно, поиск идеального ФС - актуальная задача для дальнейшего развития ФДТ. К этому следует добавить, что многие из применяемых ФС обладают рядом серьезных недостатков: низкой селективностью накопления в опухоли или другом целевом очаге; недостаточной противоопухолевой эффективностью; высокой фототоксичностью в отношении кожи и слизистых оболочек; несоответствием области их возбуждения оптическому окну прозрачности тканей и др. Все это также служит основанием для поиска новых ФС с высокой избирательностью накопления в нужных тканях, минимальным поступлением в кожу и слизистые оболочки, работающих в дальнем красном или ближнем инфракрасном диапазонах оптического спектра. С этой точки зрения к числу перспективных агентов для ФДТ, по-видимому, можно отнести порфирази-ны (например, порфиразиновый комплекс иттербия) в силу наличия у них поглощения в области прозрачности биотканей, интенсивной флюоресценции и высокой фотодинамической активности [25]. По нашему мнению, поиск ФС для ФДТ следует также вести среди лекарственных веществ, применяемых в онкологии или других областях медицины, где мо жет быть использован этот метод [4, 23]. Многие из лекарств, как показывают исследования, обладают фотосенсибилизирующими свойствами и характеризуются интенсивной флюоресценцией [11]. Несомненно, перспективными являются исследования в области направленной ФДТ, основанной на точной доставке сенсибилизатора к опухолевым или другим патологическим клеткам. Для этих целей прежде всего могут быть использованы моноклональные антитела, специфичные к рецепторам или антигенам на поверхности раковых клеток. В экспериментальных исследованиях показано, что конъюгаты ФС с моноклональными антителами к специфическим антигенам усиленно накапливаются в клетках опухоли [16, 52]. В качестве носителей можно использовать лиганды к рецепторам на опухолевых клетках, например к таким, как рецептор для липопротеинов низкой плотности [41, 51]. Липосомы и иммунолипосомы также могут быть применены для доставки ФС в клетки. Включение ФС в липосомы заметно усиливает накопление его в клетках и фототоксичность [52]. В настоящее время делаются попытки доставки ФС при помощи липосом, которым дополнительно придаются адресные свойства для опознания клеток-мишеней [16]. Огромные перспективы сулит использование для этих целей наночастиц или микросфер. Согласно имеющимся данным, применение наночастиц в качестве средства транспортировки облегчает доставку ФС в фаголизосомы и повышает их фотодинамическую активность, несмотря на то что способность сенсибилизатора (например, хлорина е6) генерировать активные формы кислорода при этом уменьшается [26]. Следовало бы обратить внимание на полупроводниковые нанокристаллы, которые могут быть не только средством доставки ФС в клетки, но и дополнительным источником их возбуждения и визуализации тканей [13]. Уместно заметить, что использование гетерогенной системы доставки ФС к опухоли в виде наночастиц встречает препятствие со стороны естественных систем фильтрации организма, например ретикуло-эндотелиальной системы, которая быстро изымает из кровотока такие частицы [48]. Однако покрытие наночастиц полимерами (прежде всего полиэтилен-гликолем) позволяет решить эту проблему. Следует также учитывать, что лечебные физические факторы (магнитные поля, ультразвук, электрический ток) могут усилить транспортные свойства наночастиц [24]. ФС легко связываются с липопротеинами, что обосновывает возможность использования последних в качестве носителей в ФДТ. Липопротеины как система доставки ФС обладают рядом удобных свойств для ФДТ новообразований. Будучи естественными компонентами крови, они не удаляются из кровотока клетками ретикулоэндотелиальной системы, продолжительное время циркулируют в крови, неиммуно-генны, их малый размер облегчает прохождение через стенки кровеносных сосудов, а введение в них ФС не приводит к потере способности распознавать специфические клеточные рецепторы [41, 51]. Как и другие переносчики ФС, липопротеины могут снабжаться адресным интернализируемым лигандом [16]. 0 ФИЗИОТЕРАПИЯ, БАЛЬНЕОЛОГИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ 1/2013 Совершенно новые возможности может открыть использование для внутриклеточной доставки ФС модульных конструкций. Обзор достижений в этой области дан в работе А.С. Соболева и соавт. [16]. К сожалению, пока применение таких систем адресной доставки ФС не вышло за рамки эксперимента. Новые возможности для ФДТ, бесспорно, могут быть связаны с использованием генетически кодируемых иммунофотосенсибилизаторов. Наряду с поиском новых ФС и разработкой систем их транспорта в клетку необходимо продолжить совершенствование источников света. Они должны быть мощными, компактными, относительно дешевыми, характеризоваться простотой доставки излучения в ткани, иметь длину волны, точно соответствующую максимуму поглощения используемого ФС. Решение перечисленных задач, вне сомнения, позволит не только расширить сферу применения ФДТ, но и повысить эффективность и безопасность метода. Заключение Приведенные в статье данные свидетельствуют об огромном интересе, который проявляет научный мир к развитию метода ФДТ. Начавшись с использования в лечении различных онкологических заболеваний, ФДТ сегодня с успехом апробируют во многих других областях клинической медицины. Дальнейшее развитие метода требует поиска новых ФС, отвечающих всем предъявляемым к ним требованиям, а также адекватных им источников света. Не менее важным является создание способов направленной доставки ФС в компартменты клеток-мишеней, что может резко усилить их фототоксичность и фотодинамическую активность. Разработка новых ФС требует апробации новых лазерных и нелазерных источников света. Для борьбы с репопуляцией сохранившихся жизнеспособными опухолевых клеток важна разработка антиангиогенных мероприятий после ФДТ. Представленный анализ важнейших путей решения актуальных для ФДТ вопросов показывает, что в их решении должны участвовать самые разные специалисты, в том числе физиотерапевты.