THE EFFECTIVENESS OF PHOTOTECHNIQUES AND CALCINEURIN INHIBITOR IN PATIENTS WITH LICHEN PLANUS

Full Text

Непрерывное развитие медицинской науки открывает широкие возможности для повышения эффективности диагностических, профилактических и лечебных мероприятий в практическом здравоохранении. Применительно к кожным заболеваниям одним из перспективных направлений можно считать применение фототехнологий, многие из которых показали свою высокую терапевтическую и профилактическую эффективность при распространенных дерматозах [1, 2]. Красный плоский лишай (КПЛ) относится к хроническим воспалительным заболеваниям и наиболее часто поражает лиц среднего возраста с распространенностью 0,1-2,4% населения планеты [3]. Основными методами терапии КПЛ на сегодняшний день остаются кортикостероидные препараты, которые обладают прогнозируемыми побочными эффектами и не могут применяться длительно [4]. При ненадежности существующих методов и склонности дерматоза к рецидивирующему течению возникает потребность в новых терапевтических подходах с высокой доказательной базой, профилем безопасности и длительным эффектом. Поскольку одним из основных патогенетических механизмов КПЛ является увеличение апоптоза кератиноцитов и снижение уровня Т-клеток [5], а измененный иммунный ответ является причиной гибели базальных кератиноцитов, что в конечном счете приводит к «растворению» всего базального слоя, перспективными для включения в терапевтический комплекс можно считать методы, оказывающие иммуносупрессивное действие [6]. В то же время один из основных симптомов КПЛ - зуд, интенсивность которого варьирует в широких пределах от умеренного до пульсирующего, что в значительной степени снижает качество жизни пациентов. Одним из современных иммуносупрессивных препаратов, влияющих на апоптоз, является ингибитор кальциневрина такролимус, что определяет возможность его применения в терапии КПЛ. Под действием ингибиторов кальциневрина уменьшается количество нервных С-волокон в эпидермисе и наблюдается эффект купирования зуда, что обосновывает включение в терапевтический комплекс данного препарата [7]. Среди методов фототерапии весьма привлекательной можно считать IPL-технологию - лечение с применением импульсного поляризованного света, которое может рассматриваться как метод выбора благодаря терапевтическим эффектам, позволяющим воздействовать на иммунокомпетентные клетки (Т-клеточная активация), особенно в случаях упорного течения КПЛ и толерантности к традиционным терапевтическим методам [1, 8]. IPL-терапия нормализует функционирование нейрогуморальной системы, иммунологические показатели, повышает адаптационные возможности организма, улучшает кровообращение и метаболизм кожи [1, 2]. В литературе имеются единичные данные о применении IPL-терапии и топического ингибитора кальциневрина для лечения пациентов с КПЛ. Таким образом, комплексная терапия КПЛ с использованием импульсного света в сочетании с наружным лечением ингибитором кальциневрина (такролимусом) имеет все теоретические предпосылки для включения в терапевтический комплекс данного дерматоза. Материал и методы Под наблюдением находились 62 больных с диагностированным КПЛ: 15 мужчин (24,2%) и 47 женщин (75,8%) в возрасте 20-54 лет, средний возраст 40,4 ± 3,6 года. Продолжительность заболевания в среднем составила 0,8 ± 0,2 мес. В 32,3% случаев наблюдалась классическая форма КПЛ, в 22,6% - гипертрофическая, в 19,3% - другие формы заболевания. Среди факторов, провоцирующих обострение КПЛ, стрессы и психоэмоциональное перенапряжение указывали 72,6% больных, обострение сопутствующей патологии - 8,1%, перенесенные инфекционные заболевания - 9,7%. В остальных случаях (3,2%) начало заболевания больные ни с чем не связывали. Все находившиеся под наблюдением пациенты были разделены на 3 сопоставимые по клинико-функциональным характеристикам группы: • 1-я группа - 22 пациента, которые получали IPL-терапию и такролимус; • 2-я группа - 20 больных, которые получали IPL-терапию; • 3-я группа - 20 больных, которые получали такролимус. Во всех группах лечение проводилось на фоне стандартной медикаментозной терапии. Процедуры IPL-терапии в 1-й и 2-й группах выполняли с помощью аппарата, представлявшего собой светодиодное видеофлюоресцентное устройство УФФ-63-01-БИОСПЕК (регистрационнонное удостоверение № 29/05020400/0616-00, сертификат соответствия № РОСС RU.ИМ04.В03258) с дополнительным интегрированным импульсным источником света для диагностики. Аппарат оснащен лампами, излучающими широкополосный импульсный свет с длиной волны 630 ± 5 нм. Плотность мощности излучения в центре зоны облучения - 36-40 мВт/см2. При выборе методики учитывался фототип пациента (I-V). Процедуры назначали 3 раза в неделю, на курс 10 процедур. В 1-й и 3-й группах пациенты получали топический ингибитор кальциневрина - мазь такролимус 0,1% ежедневно 2 раза в день на протяжении всего периода наблюдений. Всем больным проводили клинические обследования: изучение анамнеза, осмотр с оценкой дерматологического статуса ILP (Index Lichen Рlanus), определение индексов зуда - Пруриндекса и Behavioral Rating Scores (BRS) и дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Индекс дерматологического статуса ILP рассчитывали с учетом характера элементов, распространенности процесса и наличия поражения ногтевых пластин и слизистых оболочек. Специальные методы исследования включали: • фотографирование до и после лечения в стандартных световых условиях с фиксированным положением стоя на стандартном однотонном фоне на заданном расстоянии от фотокамеры; • дерматоскопию (дерматоскопом «Heine mini 3000» при 10-кратном увеличении); • изучение уровня экспрессии гена Toll-подобного рецептора 2-го типа (TLR2) в соскобах кожи из патологических очагов КПЛ и маркера зуда в сыворотке крови путем выделения РНК из клинического материала (комплект реагентов «РИБО-сорб»); • исследование уровня гистамина в сыворотке крови с помощью тест-системы «UniCap». Полученные данные подвергали статистическому анализу с помощью программ STATGRAF и BMDP с применением параметрического t-критерия Стьюдента с определением средней арифметической (М) и ее стандартной ошибки (m) и непараметрической статистики (при сравнении групп использовали U-критерий Манна-Уитни для независимых выборок и T-критерий Вилкоксона для зависимых выборок); расчеты взаимосвязи между параметрами выполняли методами корреляционного анализа. Различия и связи считали статистически значимыми при p < 0,05. Результаты Одним из ключевых патогенетических звеньев КПЛ является иммуноопосредованное воспаление, поэтому методы лечения, влияющие на функциональную активность иммунной системы, обладают высокой эффективностью. Учитывая данные исследований последних лет об иммуномодулирующем действии фототехнологий с преимущественным супрессивным действием, механизмы действия такролимуса и отсутствие в доступной литературе данных о влиянии как комбинированного применения данного метода, так и его составляющих, мы исследовали отдельные показатели врожденного иммунитета с определением уровня экспрессии гена TLR2 в соскобах кожи из патологических очагов КПЛ. При легкой степени тяжести КПЛ экспрессия гена в очагах КПЛ возрастала (табл. 1), при среднетяжелой степени тяжести она была еще более значимой (в 1,3 раза выше по сравнению с легкой степенью тяжести КПЛ), при тяжелой степени КПЛ отмечены самые высокие показатели экспрессии гена TLR2 в очагах КПЛ. После применения комбинированного метода терапии вне зависимости от степени тяжести процесса отмечено восстановление экспрессии (табл. 1). Анализируя полученные данные исследования уровня экспрессии гена TLR2 в образцах кожи из очагов КПЛ, можно предположить, что данные сигнальные пути играют определенную роль в механизмах развития дерматоза, о чем свидетельствует их повышенный уровень (гиперэкспрессия). Разработанный комбинированный метод, по-видимому, угнетает экспрессию Тoll-подобных рецепторов, что лежит в основе высокой терапевтической эффективности комбинированного применения IPL-терапии и такролимуса. До лечения в клинической картине у всех пациентов присутствовал зуд. В 1-й группе до лечения Пруриндекс составил 5,7 ± 0,3, во 2-й - 5,9 ± 0,3 и в 3-й группе - 6,0 ± 0,4 балла. К концу лечения наблюдалось статистически достоверное снижение индекса зуда, который составил в 1-й группе 0, во 2-й - 0,9 ± 0,2, в 3-й - 1,3 ± 0,4 балла (p < 0,01). При анализе выраженности зуда и вызываемого им нарушения повседневной деятельности в дневное и ночное время с использованием опросника BRS выявлено отрицательное влияние зуда на повседневную деятельность пациентов. До лечения значение BRS составило 7,1 ± 0,3 балла в 1-й группе, 7,1 ± 0,4 во 2-й, 7,2 ± 0,4 в 3-й. Через 2 нед после начала лечения в 1-й группе отмечался более выраженный регресс субъективной симптоматики: снижение показателя BRS на 52% (p < 0,01), во 2-й - на 29% (p < 0,05), в 3-й- на 21%. К концу лечения в 1-й группе значение BRS снизилось на 89%, во 2-й - на 71%, в 3-й группе - на 65%. Таким образом, можно сделать вывод, что разработанный комбинированный метод, включающий применение IPL-технологии и такролимуса, оказывает выраженное положительное влияние на основной клинический симптом КПЛ - зуд. Купирование зуда, по-видимому, обусловлено снижением количества С-волокон в эпидермисе за счет фотобиологических реакций, вызываемых IPL-светом, и ингибирования сигнальных путей за счет блокады кальцийневриновых рецепторов. Полученные результаты открывают достаточно широкие перспективы для применения разработанного метода в дерматологии при дерматозах, сопровождающихся зудом, что подтверждается и восстановлением повышенного в исходном состоянии показателя гистамина до нормальных значений (табл. 2). До лечения у 56,5% пациентов определялось среднетяжелое течение заболевания, у 19,3% констатировано тяжелое течение - 17,2 ± 1,2 балла. После лечения в 1-й группе больных ILP-индекс при среднетяжелом течении кожного процесса снизился на 94,7% (p < 0,01), при тяжелом течении - на 94,2% (p < 0,01). Во 2-й группе после лечения при среднетяжелом течении ILP снизился на 60,7% (p < 0,01), при тяжелом течении - на 60,2% (p < 0,01). В 3-й группе ILP снизился на 62,7% (p < 0,01) при среднетяжелом течении и на 55,4% (p < 0,01) при тяжелом течении кожного процесса (табл. 3). Таким образом, совокупная оценка регресса клинической симптоматики и динамики индексов дерматологического статуса свидетельствует о преимуществах комбинированной методики по сравнению с монотерапией импульсным поляризованным светом (2-я группа) и применением ингибитора кальциневрина (3-я группа). После лечения наряду с улучшением клинической картины заболевания улучшались и показатели качества жизни. До лечения ДИКЖ у всех находившихся под наблюдением больных был значительно повышен и составил в среднем по группам 15,3 ± 1,2 балла (p < 0,01 по сравнению с нормой). У пациентов с КПЛ средней степени тяжести ДИКЖ был в среднем на 20% ниже - 15,6 ± 0,6 балла (p < 0,01), чем у больных с тяжелым течением кожного процесса - 17,3 ± 0,2 балла (p < 0,01). Наиболее высокие показатели ДИКЖ наблюдались у больных с выраженным зудом (индекс Пруриндекс >6 баллов, BRS >7 баллов). После применения комбинированного метода вне зависимости от степени тяжести и клинической формы заболевания отмечалась выраженная положительная динамика в отношении всех составляющих ДИКЖ. Так, при легкой степени поражения ДИКЖ снизился на 93%, при среднетяжелом течении - на 83%, при тяжелом - на 79%. В группах сравнения динамика показателей ДИКЖ была сопоставимой, однако выраженной в меньшей степени. После IPL-терапии при поражении легкой степени ДИКЖ снизился на 69%, при среднетяжелом - на 73%, при тяжелом - на 75%. После применения такролимуса у пациентов с легкой степенью поражения ДИКЖ снизился на 62%, при среднетяжелом течении - на 58%, при тяжелом - на 43%. Высокая терапевтическая эффективность комбинированной методики подтверждалась результатами отдаленных наблюдений в течение года. Положительные результаты, полученные непосредственно после курса проведенного лечения у 18 (81,8%) больных 1-й группы, сохранялись в течение 24 нед и у 4 (18,2%) больных - до 48 нед и дольше. На основании данных о длительности периода ремиссии 20 пациентам в сроки 20-22 нед после основного курса был назначен профилактический курс IPL-терапии, аналогичный основному. Одним из критериев эффективности профилактики является количество обострений в год. После профилактического курса количество обострений в год снизилось в 3,5 раза до 1,7 ± 0,3 раза в год по сравнению с показателем до основного курса - 6,2 ± 1,1 раза. Заключение Комбинирование IPL-терапии и приема такролимуса у пациентов с КПЛ вне зависимости от клинической формы и степени тяжести процесса дает иммуносупрессивный эффект на уровне экспрессии гена Toll-подобных рецепторов 2-го типа, повышение которых выявлено в исходном состоянии. После терапии отмечена положительная динамика - снижение до показателей контроля. Комбинированное воздействие выраженно положительно влияет на основной клинический симптом - зуд, о чем свидетельствует восстановление уровня гистамина до нормальных значений, снижение индекса Пруриндекса до 0 баллов, BRS - на 89%. Применение указанного метода оказывает более выраженное положительное влияние на качество жизни больных КПЛ, что подтверждается уменьшением индекса ДИКЖ на 92%. Терапевтическая эффективность комбинированного метода составляет 77,2%, что достоверно превышает результаты во 2-й группе (65%) и 3-й группе (45%), при этом высокая профилактическая эффективность метода подтверждается результатами отдаленных наблюдений (отсутствие рецидивов у 73,4% больных в течение года и более, снижение количества обострений в год в 3,5 раза).

About the authors

Roman Nikolayevich Levshin

State healthcare institution «Elets city dermatovenerologic dispensary»

Email: roman.levschin@yandex.ru
MD, PhD, Elets city dermatovenerologic dispensary, Elets. 399782, Elets, Russia

K. Yu Fedotova

State budgetary healthcare institution of Moscow «Moscow scientific-practical center of dermatovenereology and cosmetology», Department of healthcare of Moscow»

127473, Moscow, Russia

K. V Kotenko

Federal state budgetary institution of additional professional education «Central State Medical Academy», Presidential Administration of the President of Russian Federation

121359, Moscow, Russia

References

Supplementary files