Clinical efficacy of the combined use of a pulsed dye laser and enzyme preparation phonophoresis in patients with immature hypertrophic skin scars

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Патологические рубцовые деформации кожи, представленные келоидами, гипертрофическими и атрофическими рубцами, представляют собой серьёзную медицинскую проблему, обусловленную высокой частотой встречаемости (до 4,5% среди населения России), сниженным уровнем качества жизни таких людей, а также частыми рецидивами после оказанного лечения [1, 2]. Среди патологических рубцов доминируют гипертрофические рубцы, на долю которых приходится до 40% в структуре рубцовых изменений кожи [3]. Последние представляют собой массивные плотные образования с гладкой или бугристой поверхностью, выступающие над поверхностью кожи до 4 мм и не выходящие за границы первичного кожного дефекта [4]. В отличие от зрелых гипертрофических рубцов кожи (ГРК) незрелые рубцы (до 1 года) сопровождаются субъективными проявлениями выраженного болевого синдрома и зуда. Эти рубцы имеют цвет от ярко-красного до бурого, что при их расположении на открытых участках тела (лицо, шея, руки) вызывает у пациента эстетический дискомфорт, затрудняет общение с людьми и негативно сказывается на его психоэмоциональном состоянии.

На сегодняшний день эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения ГРК выступают лазерные технологии, которые оказывают на рубцовую ткань коагулирующее, деструктивное и дефиброзирующее действие [1, 5]. Применительно к патогенезу незрелых ГРК необходимо иметь в виду роль сосудистого компонента, выраженный характер которого определяет цвет рубца. Принимая во внимание роль процессов ангиогенеза в зоне развития незрелой рубцовой ткани, патогенетически обоснованным представляется использование сосудистого лазера для коррекции ГРК, находящихся на стадии созревания. В этой связи нами был применён импульсный лазер на красителе (ИЛК), воздействие которого воспринимается пациентом без выраженных болевых ощущений, а сама технология является вполне безопасной, приводит к быстрому восстановлению кожи после процедуры и является более эффективной по сравнению с ультраимпульсным воздействием фракционного лазера на СО₂ [6]. Применение ИЛК основано на том, что хромофором-мишенью, поглощающим энергию излучения, выступает оксигемоглобин сосудистого русла. В результате наблюдается коагуляция сосудистого участка, питающего незрелый ГРК [7, 8]. Неоспоримым преимуществом технологии ИЛК является её селективность при проявлении коагулирующего воздействия, когда ткани, окружающие сосуд, остаются интактными [5, 9]. В то же время дополнение лазерной терапии с помощью ИЛК фонофорезом Ферменкола (ФФ) обладает потенциальной способностью усилить терапевтическую эффективность сосудистого лазера, поскольку Ферменкол представляет собой препарат коллагеназ гидробионтного происхождения, способных разрушать компоненты внеклеточного матрикса, образование которого превосходит по интенсивности его деградацию матриксными металлопротеиназами (ММП) на этапе формирования рубца. Использование ультразвука в данном случае не только ускоряет доставку протеолитических ферментов, но и проявляет самостоятельную фибромодулирующую активность [10].

Цель исследования ― сравнительная оценка эффективности использования физиотерапевтических факторов (ФФ, ИЛК и их комбинация) у пациентов с незрелыми гипертрофическими рубцами кожи с учётом клинических методов исследования.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проспективное контролируемое сравнительное рандомизированное.

Условия проведения

Исследование выполнено на базе клиники эстетической и аппаратной косметологии SKIN ART (Москва).

Критерии соответствия

Критерии включения: наличие незрелых гипертрофических рубцов кожи после хирургического вмешательства или травмы; свежесть рубца от 4 до 6 месяцев; возраст от 18 до 55 лет; наличие лабораторных анализов крови, мочи, электрокардиограммы, указывающих на отсутствие острых и хронических заболеваний, не требующих дополнительного клинического обследования; отсутствие противопоказаний к выполнению физиотерапевтического лечения (ИЛК и ФФ); наличие информированного согласия пациента.

Критерии невключения: беременность; невозможность иди нежелание дать информированное согласие на участие в исследовании или на выполнение требований исследования; клинически значимые отклонения лабораторных параметров, указывающих на наличие неизвестного заболевания или требующие дополнительного клинического исследования (по оценке исследователя); наличие клинически значимых аллергических реакций в анамнезе; наличие тяжёлых клинически значимых неврологических, сердечно-сосудистых, эндокринных, желудочно-кишечных заболеваний, болезней печени и органов мочевыделительной системы, иммунных и других заболеваний в анамнезе; сопутствующие заболевания кожи, препятствующие проведению физиотерапевтических процедур; психические заболевания, которые делают неприемлемым участие пациента в исследовании; наркомания; тяжёлые судорожные расстройства в анамнезе.

Критерии исключения: отказ от исследования или от выполнения предписаний врача (отказ от подписания информированного согласия); добровольный отказ пациента от участия в исследовании; участие в других клинических исследованиях; индивидуальная непереносимость факторов лечения и появление осложнений.

Продолжительность исследования

Исследование выполнено в период с апреля 2022 по сентябрь 2022 г.

Описание медицинского вмешательства

Все больные в соответствии с процедурой простой фиксированной рандомизации были разделены на 4 группы.

Первая группа (контрольная, 32 пациента) в соответствии с клиническим протоколом [11] получала курсовую локальную компрессионную терапию с использованием силиконовых пластин в течение 2 месяцев.

Во второй группе (основная группа I, 31 пациент) проводили терапию с помощью фонофореза 0,01% геля Ферменкола, используя аппарат УЗТ 1.3.01Ф (МедТеко, Россия; РУ № 29/06030403/5427-03) с частотой колебаний 2640 МГц и интенсивностью ультразвукового воздействия 0,2 Вт/см² (при локализации ГРК на лице) и 0,4 Вт/см² (при локализации ГРК в области туловища и конечностей). Курс лечения включал 2 цикла по 5 ежедневных процедур длительностью 10 мин каждая. Второй цикл проводили через 3–4 недели после пятой процедуры первого цикла.

В третьей группе (основная группа II, 31 пациент) проведена терапия с использованием ИЛК. Воздействие ИЛК осуществляли с помощью аппарата Vbeam Perfecta (Candela Corporation, США; РУ № РЗН 2017/5599 от 31.03.2017). Генерируемая длина волны составляла 595 нм, что обеспечивало проникновение излучения в дерму без потери энергии, длительность импульса ― 1,5 мс, плотность энергии ― 10–15 Дж/см², размер пятна ― 5–10 мм. Для снижения риска термической коагуляции тканей дермы использовали дополнительное охлаждение поверхностного слоя кожи с помощью системы криогенного спрея [12]. Курс лечения состоял из двух процедур ИЛК, проводимых через месяц.

Четвёртой группе (основная III, 31 пациент) проводили комплексное лечение, включающее комбинацию двух процедур ИЛК и двух циклов ФФ.

Методы регистрации исходов

Исследование клинического состояния пациентов проводили по модифицированной Ванкуверской шкале оценки признаков рубцовой деформации (Vancouver scar scale, VSS), включающей оценку четырёх параметров рубца: васкуляризации, высоты или толщины, эластичности и пигментации [13].

Для проведения корреляционной адаптометрии были использованы параметры, характеризующие состояние перекисного метаболизма, микроциркуляторно-тканевой системы в зоне рубца (тканевая перфузия, уровень сатурации О₂ смешанной крови в микроциркуляторном русле, активность трансмембранных белков электрон-транспортной цепи), а также содержание в крови ММП и их тканевого ингибитора.

Обследование пациентов проводили дважды: до начала лечения и через 2 недели по окончании курсового лечения. Все участники исследования дали информированное письменное согласие согласно требованиям ГОСТ Р ИСО 14155-2014.

Этическое утверждение

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Перед проведением исследования все пациенты дали информированное согласие на обработку персональных данных и участие в обследовании.

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistiсa 12.6 (StatSoft, США), используя параметрические методы оценки достоверности статистических различий, а также возможности корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведение курсового лечения у пациентов с незрелыми ГРК позволило установить хорошую переносимость воздействия физиотерапевтических факторов, при этом положительная динамика клинических проявлений рубцовых изменений кожи, оцениваемых по VSS (табл. 1), в контрольной и основных группах носила неодинаковый характер и возрастала в ряду: Контроль < ФФ < ИЛК < ИЛК+ФФ.

 

Таблица 1. Динамика частоты жалоб и клинических параметров незрелых гипертрофических рубцов при проведении различных схем терапии

Table 1. Dynamics of the frequency of complaints and clinical parameters of immature hypertrophic scars during various therapy regimens

Показатель VSS		Контрольная группа	Основная группа I (ФФ)	Основная группа II (ИЛК)	Основная группа III (ИЛК+ФФ)
Васкуляризация	До	2,51±0,029	2,47±0,031	2,43±0,034	2,54±0,028
	После	2,16±0,025*	1,99±0,025*#	1,19±0,017*#	0,56±0,006*#
Пигментация	До	1,36±0,038	1,39±0,037	1,34±0,040	1,42±0,035
	После	1,25±0,036	1,18±0,032*	1,0±0,031*#	0,91±0,024*#
Эластичность	До	3,12±0,053	3,07±0,056	3,13±0,050	3,21±0,046
	После	2,78±0,046*	1,93±0,036*#	1,19±0,032*#	1,28±0,019*#
Высота/толщина	До	1,43±0,034	1,54±0,028	1,46±0,032	1,39±0,037
	После	1,12±0,027*	1,11±0,020*	0,99±0,021*#	0,76±0,020*#
Сумма баллов	До	8,44±0,133	8,47±0,136	8,36±0,146	8,56±0,134
	После	7,31±0,115*	6,21±0,101*#	5,10±0,089*#	3,51±0,049*#

Примечание. * Достоверное отличие от соответствующего показателя до лечения при p <0,05; ^# достоверное отличие от соответствующего показателя контрольной группы при p <0,05. ФФ ― фонофорез Ферменкола; ИЛК ― импульсный лазер на красителе.

Note: * Significant difference from the corresponding indicator before treatment at p <0.05; ^# significant difference from the corresponding indicator of the control group at p <0.05. ФФ ― Fermencol phonophoresis; ИЛК ― pulsed dye laser.

 

У пациентов контрольной группы, где в качестве лечебного воздействия применялись силиконовые пластины, достоверному регрессу подверглись параметры, характеризующие васкуляризацию рубца (-14; p <0,05), его высоту над поверхностью кожи (-22; p <0,05) и эластичность (-11; p <0,05), в результате чего цвет рубца побледнел, изменившись с багрового на розовый, а его консистенция из плотной стала более эластичной. Применительно к силиконовым гелям и пластинам в литературе обсуждается их высокая эффективность при использовании для профилактики образования патологического рубцевания [14, 15]. Согласно результатам метаанализа, проведённого C. Choi и соавт. [16], применение этого метода для терапии зрелых ГРК лишь незначительно улучшало показатели VSS.

Механизм действия силиконовой терапии связывают с активацией кератиноцитов в результате их гидратации [17]. Наблюдаемое снижение трансэпидермальной потери воды препятствует передаче сигналов, опосредованных цитокинами, что приводит к ингибированию коллагенсинтетической активности фибробластов [18]. В качестве дополнительных факторов, по мнению Л.В. Ковалевой [19], могут рассматриваться такие, как равномерная компрессия, уменьшающая объём внеклеточного матрикса, а также сдавление мелких сосудов и капилляров, что приводит к кислородной недостаточности ткани рубца и снижению транспорта медиаторов воспаления.

Применение физиотерапевтических факторов в виде ИЛК и ФФ способствовало формированию более выраженного эффекта оцениваемых параметров VSS, достоверно превышающих контрольную группу на 9–37% (p <0,05). Максимальный эффект был отмечен в группе с комбинированным применением ИЛК и ФФ. В частности, через 2 недели по окончании лечения наблюдали снижение васкуляризации рубца на 78% (p <0,05), его высоты над поверхностью кожи на 45% (p <0,05), пигментации на 36% (p <0,05) и эластичности на 60% (p <0,05). Согласно суммарной оценке всех четырёх параметров VSS, наибольший клинический регресс наблюдался в основной группе III (на 57%, p <0,05), в основных группах I и II показатель снизился на 39 и 27% соответственно (p <0,05). В контрольной группе данный параметр также носил достоверный характер, однако имел минимальное значение (-13%, p <0,05).

Принимая во внимание тот факт, что в группах с применением физиотерапевтических воздействий клинические признаки рубцов подвергались более выраженной положительной динамике, необходимо, на наш взгляд, более подробно рассмотреть механизмы реализации терапевтической эффективности ИЛК и ФФ.

Механизм действия ИЛК сопряжён с развитием фототермической коагуляции сосудов, расположенных в ткани незрелого рубца. Хромофором для ИЛК с длиной волны 895 нм выступает оксигемоглобин, нагревание которого запускает процессы селективного ангиофототермолиза, приводящие к микроваскулярному тромбозу в зоне лазерного воздействия [7, 9, 20]. Избирательный характер воздействия обеспечивается за счёт того, что коэффициенты поглощения мишени (оксигемоглобин) и окружающей ткани различны, а продолжительность лазерного импульса меньше термической релаксации сосуда [5, 9]. Наступающая облитерация сосудов рубцовой ткани способствует ограничению его роста, уменьшает интенсивность окраски рубца, снижает его высоту и делает более эластичным. В исследовании ряда авторов приводятся факты снижения выработки трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) при воздействии ИЛК, в результате чего устраняется ингибирующее влияние TGF-β1 на экспрессию ММП, и снижается пролиферативная активность фибробластов в отношении коллагена III типа [21]. Такой комплексный терапевтический алгоритм, реализуемый в отношении незрелых ГРК при применении технологии ИЛК, определяет достаточно высокую клиническую эффективность, подтверждаемую другими авторами [22, 23].

Биологические эффекты Ферменкола, определяющие динамику клинических проявлений незрелых ГРК, обусловлены способностью препарата демонстрировать высокую протеолитическую активность в отношении коллагена, гликозаминогликанов и аминокислотных остатков [10]. В результате происходит деградация внутриклеточного матрикса и его элиминация, что способствует устранению субъективных проявлений ГРК и уменьшению клинических параметров оценки рубцовой ткани, оцениваемых по VSS. Важным дополнением применения препарата коллагеназ выступает его ультразвуковая доставка в кожу, поскольку сам ультразвук обладает противорубцовым действием, реализуемым за счёт механодинамических и термических свойств [24]. Наблюдаемый при проведении ультразвуковой терапии дефиброзирующий эффект реализуется через деформацию и микромассаж рубцовой ткани, потенцирование экспрессии ММП, деполимеризацию гиалуроновой кислоты и нормализацию синтеза коллагена и эластина [25, 26].

Дополнительные возможности для анализа клинической эффективности использования различных методов лечения незрелых ГРК предоставляет корреляционная адаптометрия, которая базируется на теории графов (корреляционных плеяд). Данный метод был предложен в 1987 г. для оценки степени напряжения адаптационных механизмов человека (или популяции людей) при изменении воздействующих антропоэкологических факторов [27]. Содержание метода сводится к утверждению о том, что при наличии высокого потенциала функциональных резервов, определяющих цену адаптации при воздействии факторов, угрожающих гомеостазом, отсутствует тесная корреляция между результирующим признаком (параметром, определяющим гомеостаз) и независимыми переменными, отражающими состояние функциональных и регуляторных систем организма [28]. В этих условиях отклонения независимых параметров, происходящие при внешних воздействиях или внутренних изменениях, будут компенсироваться имеющимся запасом резервных (адаптивных) возможностей организма человека без заметного влияния на результирующий признак [29]. Таким образом, подвижность динамической системы, представленная во взаимодействии независимых переменных и результирующего фактора и описываемая совокупностью корреляционных связей, определяется адаптивными резервами организма. В качестве зависимой переменной (результирующего признака) выступал суммарный параметр VSS (Σ_VSS). Исходным материалом для вычисления корреляционных графов являлась матрица независимых переменных, обладающих патогенетической значимостью в отношении рассматриваемой патологии. В данном случае это были переменные, отражающие состояние про- и антиоксидантных систем (малоновый диальдегид, основания Шиффа, супероксиддисмутаза, каталаза), микроциркуляторнотканевой системы в зоне рубца (показатель микроциркуляции, доля нутритивного кровотока, показатель шунтирования, величина эндотелиального, нейрогенного и миогенного тонуса, скорость потребления кислорода, показатель окислительного метаболизма) и содержание в крови ММП-1, ММП-9 и ТИМП-1.

Результаты проведённого корреляционного анализа представлены в табл. 2. Вычисление веса корреляционного графа G проводили по формуле [30]:

G = Σⁿ_i<j; i, j=1|r_i,j|,

где r_i,j ― коэффициент корреляции между независимыми переменными и суммой баллов по VSS.

 

Таблица 2. Коэффициенты корреляции между суммой баллов по Ванкуверской шкале оценки признаков рубцовой деформации и клинико-функциональными и биохимическими параметрами пациентов с незрелыми гипертрофическими рубцами кожи при применении различных методов терапии

Table 2. Correlation coefficients between the sum of Vancouver scar scale scores and the clinical, functional and biochemical parameters of patients with immature hypertrophic scars when using various therapies

Признак-фактор	Коэффициент корреляции Пирсона
	Контрольная группа	Основная группа I (ФФ)	Основная группа II (ИЛК)	Основная группа III (ИЛК±ФФ)
Показатель микроциркуляции (Im)	±0,51*	±0,41*	±0,22	±0,15
Доля нутритивного кровотока (Imnutr)	-0,36	-0,30	-0,15	-0,11
Показатель шунтирования (BI(Im))	±0,28	±0,26	±0,18	±0,13
Величина эндотелиального тонуса (ET)	±0,11	±0,09	±0,07	±0,07
Величина нейрогенного тонуса (NT)	-0,19	-0,11	±0,05	±0,04
Величина миогенного тонуса (MT)	±0,41*	±0,35	±0,30	±0,21
Скорость потребления кислорода (ОС)	-0,37*	-0,33	-0,29	-0,24
Показатель окислительного метаболизма (OMI)	-0,46*	-0,39*	-0,23	-0,17
Малоновый диальдегид (МДА)	±0,42*	±0,40*	±0,32	±0,24
Основания Шиффа (ОШ)	±0,39*	±0,33	±0,29	±0,26
Каталаза	-0,34	-0,31	-0,27	-0,30
Супероксиддисмутаза (СОД)	-0,47*	-0,34	-0,28	-0,19
Матриксная металлопротеиназа 1 (ММП-1)	-0,48*	-0,41*	-0,39*	-0,37*
Матриксная металлопротеиназа 9 (ММП-9)	-0,31	-0,25	-0,23	-0,21
Тканевой ингибитор металлопротеиназ 1 (ТИМП-1)	±0,26	±0,19	±0,18	±0,15
Вес корреляционного графа (G)	5,36	4,47	3,45	2,84

Примечание. * Уровень значимости коэффициента корреляции при p <0,05. ФФ ― фонофорез Ферменкола; ИЛК ― импульсный лазер на красителе.

Note: * The significance level of the correlation coefficient at p <0.05. ФФ ― Fermencol phonophoresis; ИЛК ― pulsed dye laser.

 

Величина корреляционного графа (G) отражает способность организма поддерживать гомеостаз в условиях изменения параметров независимых переменных. Низкие значения корреляционного графа свидетельствуют о свободном поведении корреляционных пар, что имеет место быть, как правило, только при высоком уровне функциональных резервов и адаптивных возможностей организма человека, определяющем его состояние здоровья.

Как следует из представленных данных, самое низкое значение корреляционного графа было выявлено в основной группе III, где в качестве метода лечения использовали ИЛК в комбинации с ФФ. Отмеченный факт доказывает, что именно в этой группе была достигнута самая высокая клиническая эффективность лечения незрелых ГРК, когда обнаруживаются низкие значения коэффициентов корреляции между гомеостатическим параметром (Σ_VSS), с одной стороны, и функциональными и биохимическими переменными ― с другой. Достижение низкого значения корреляционного графа возможно при увеличении адаптивных резервов, которые указывают на возросший уровень резистентности организма человека к воздействию неблагоприятных факторов. В контроле значение корреляционного графа было минимальным по сравнению с другими группами, что свидетельствует о наличии тесных корреляционных связей между Σ_VSS и независимыми переменными. В этих условиях колебания функциональных и биохимических параметров будут оказывать выраженное детерминирующее влияние на гомеостатический параметр, что ассоциировано с низким значением адаптационного потенциала. Применение ИЛК и ФФ в режиме моновоздействия приводит к более выраженному, по сравнению с контролем, улучшению клинической картины заболевания, о чём свидетельствует снижение веса корреляционного графа в сравнении с контрольной группой.

Таким образом, анализ эффективности лечения пациентов с незрелыми ГРК, выполненный с помощью метода корреляционного графа, позволяет заключить, что наилучший клинический результат был достигнут в основной группе III (комбинированное применение ИЛК и ФФ). Применение методики корреляционной адаптометрии позволяет объективизировать полученные клинические данные, оценив их с помощью категории функциональных резервов организма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В целом результаты выполненного исследования позволили установить, что применение ИЛК, ФФ и их комбинации имеют различную клиническую эффективность, превосходящую курсовую локальную компрессионную терапию с использованием силиконовых пластин. Максимальный терапевтический эффект был отмечен в группе комплексного использования ИЛК и ультразвукового введения ферментного препарата. Выявленный синергический тип взаимодействия двух физиотерапевтических факторов обусловлен различной модальностью, точками приложения и механизмами реализации их терапевтической активности. Применение метода корреляционной адаптометрии, направленного на поиск корреляционных плеяд, позволило дополнительно объективизировать преимущества комбинированной физиотерапии и доказать, что повышение клинической эффективности определяется возросшим уровнем функциональных резервов и адаптивных способностей организма.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. The authors declare no external funding for the study.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Conflict of interest. The authors declare no obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: К.В. Исмаилян ― сбор и статистическая обработка материала, подготовка и написание текста статьи; Л.С. Круглова ― концепция и дизайн исследования; С.Н. Нагорнев ― анализ литературных источников, редактирование статьи; В.К. Фролков ― статистический анализ первичного материала, редактирование статьи.

Authors' contributions. The authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (the authors made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication). K.V. Ismailyan ― collection and statistical processing of material, preparation and writing of the text of the article; L.S. Kruglova ― concept and design of the study; S.N. Nagornev ― analysis of literary sources, article editing; VC. Frolkov ― statistical analysis of primary material, article editing.

About the authors

Kristina V. Ismailyan

Skin Art Limited Liability Company

Email: k9067733336@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2473-3204
Russian Federation, Moscow

Larisa S. Kruglova

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs

Email: kruglovals@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5044-5265
SPIN-code: 1107-4372

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Sergey N. Nagornev

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs

Author for correspondence.
Email: drnag@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1190-1440
SPIN-code: 2099-3854

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Valery K. Frolkov

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: fvk49@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1277-5183
SPIN-code: 3183-0883
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files