The role of macroelements in the development and progression of a new coronavirus infection (literature review)

Alexei O. Romanov; Романов Алексей Олегович; Maisiyat M. Sharipova; Шарипова Майсият Магомедовна; Maria V. Ivkina; Ивкина Мария Валентиновна; Anna N. Arkhangelskaya; Архангельская Анна Николаевна; Konstantin G. Gurevich; Гуревич Константин Георгиевич

doi:10.17816/rjpbr106860

The role of macroelements in the development and progression of a new coronavirus infection (literature review)

Authors: Romanov A.O.¹, Sharipova M.M.¹, Ivkina M.V.¹, Arkhangelskaya A.N.¹, Gurevich K.G.¹
Affiliations:
1. A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Issue: Vol 20, No 5 (2021)
Pages: 449-459
Section: Review
URL: https://rjpbr.com/1681-3456/article/view/106860
DOI: https://doi.org/10.17816/rjpbr106860
ID: 106860

Cite item

Full Text

Open Access
Restricted Access

Access granted
Restricted Access

Subscription or Fee Access

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

The article provides a brief overview of the data on the effect of changes in the content of the main macronutrients (sodium, calcium, potassium and magnesium) on the incidence and course of COVID-19. The features of imbalance of mineral substances in patients with new coronavirus infection were analyzed, the role of electrolyte disturbances in increasing the incidence of complications and increasing mortality among patients with COVID-19 was demonstrated. Possible mechanisms of macronutrient imbalance arising from infection with SARS-CoV-2 are described.

The search for publications on changes in the content of magnesium, potassium, calcium and sodium in patients with COVID-19, as well as their impact on the development and progression of the disease, was carried out using the Web of Science, Scopus, MedLine, The Cochrane Library, Embase, Global Health, CyberLeninka, RSCI databases. In addition, publications from journals peer-reviewed by the Higher Attestation Commission, as well as international and regional journals were analyzed.

Keywords

review, COVID-19, macroelements, artificial lung ventilation, mortality

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Изучение минеральных веществ и их роли в организме человека началось ещё в 1920-х годах выдающимся русским учёным В.И. Вернадским [1], при этом, несмотря на значительное количество работ, остаётся много нерешённых вопросов, что делает дальнейшие исследования в этом направлении актуальными.

Последние два года интерес исследователей сосредоточен на влиянии баланса минеральных веществ на заболеваемость, тяжесть течения и прогноз новой коронавирусной инфекции [2–9]. Обсуждается роль магния, натрия, калия, кальция, цинка, селена, железа, меди, а также других эссенциальных и токсических микроэлементов [10]; проводятся исследования эффективности использования препаратов, содержащих вышеперечисленные вещества, в составе терапии COVID-19 [11–14].

Причины, по которым мировое научное общество занимается изучением микроэлементного статуса, связаны в первую очередь с полученными данными об особенностях возбудителя новой коронавирусной инфекции.

SARS-CoV-2, впервые выявленный в декабре 2019 г. в городе Ухани (провинция Хубэй, Китайская Народная Республика) [15–17], всего за три месяца распространился по большинству стран мира и приобрёл характер пандемии [18–20]. Помимо высокой контагиозности и скорости распространения, для нового коронавируса характерно образование новых штаммов, возникающих в результате мутаций [21], что затрудняет разработку эффективных средств профилактики и лечения COVID-19 [22]. Следовательно, основным направлением борьбы с новой коронавирусной инфекцией является улучшение работы иммунной системы человека, что позволит снизить риск заражения у здоровых и развития осложнений у заболевших [10].

На данный момент существует достаточно большое количество публикаций, посвящённых влиянию дисбаланса минеральных веществ на иммунный ответ, в том числе при вирусных инфекциях [23–25], а также положительному эффекту от их дополнительного приёма при некоторых заболеваниях [26, 27], что позволяет считать изменение содержания этих веществ важным показателем, способным привести к нарушению функционирования иммунной системы.

Следует также отметить, что одним из факторов риска тяжёлого течения COVID-19 является наличие у пациентов сопутствующей патологии, при этом наиболее распространёнными являются ожирение, сахарный диабет 2-го типа и артериальная гипертензия [28], в патогенезе которых немаловажную роль играет дефицит некоторых макро- и микроэлементов, например цинка [29, 30] и магния [31, 32].

Хотя большинство работ посвящены роли эссенциальных микроэлементов в патогенезе новой коронавирусной инфекции [3, 4, 6, 7], установлено, что у пациентов, особенно с тяжёлой формой COVID-19, часто выявляются нарушения содержания не только микро-, но и макроэлементов [9, 33].

ВЛИЯНИЕ ДИСБАЛАНСА МИНЕРАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ COVID-19

Натрий

Макроэлемент играет важную роль в регуляции электролитного баланса [34], а его содержание в организме поддерживается в узких пределах [35].

Диснатриемия (гипо- или гипернатриемия) ― часто встречающееся в клинической практике состояние, связанное с повышенным риском смертности у стационарных пациентов [36], нередко наблюдается среди пациентов с инфекцией SARS-CoV-2.

По данным ретроспективного исследования с участием 4664 пациентов с COVID-19 из 7 стран (Испания, Италия, Куба, Эквадор, Китай, Германия и Канада), госпитализированных с пневмонией, гипонатриемия была выявлена в 20,5% случаев, в то время как гипернатриемия ― в 3,7%. Важно отметить, что как снижение, так и повышение содержания натрия в сыворотке крови было ассоциировано со смертностью и развитием сепсиса, а необходимость поступления в отделение интенсивной терапии ― только с гипонатриемией [37]. Нарушение баланса натрия нередко встречается и среди госпитализированных пациентов с COVID-19 (Китай): показано, что из 1254 обследованных гипонатриемия была обнаружена у 9,9%, а гипернатриемия ― у 2,4% больных. Авторы также выявили взаимосвязь между диснатриемией и увеличением риска тяжёлого течения заболевания и госпитальной смертности [38]. В работе S. Aggarwal и соавт. [39] (США) гипонатриемия была диагностирована у 50% госпитализированных пациентов с COVID-19.

H. de Carvalho и соавт. [40] в исследовании, включившем 329 пациентов с COVID-19, поступивших в стационар в Нанте (Франция), выявили гипонатриемию в 31% случаев, при этом число госпитализаций в отделение интенсивной терапии, искусственной вентиляции лёгких или смерти у пациентов со сниженным уровнем натрия в крови было значительно выше, чем у пациентов с нормонатриемией: 34 против 14%; 16 против 5% и 19 против 9% соответственно.

A. Berni и соавт. [41] обнаружили снижение содержания натрия в крови более чем у половины госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией (15 из 29 обследованных), причём гипонатриемия была связана с более тяжёлым исходом (перевод в отделение интенсивной терапии, необходимость неинвазивной вентиляции, смерть) по сравнению с лицами без электролитных нарушений (53 против 7%).

Исследователи из Германии сообщили о широкой распространённости терапевтически резистентной гипернатриемии среди тяжелобольных пациентов с COVID-19, нуждающихся в искусственной вентиляции лёгких, достигающей 50%. У пациентов с гипернатриемией отмечалось также повышение содержания хлоридов и снижение калия в плазме крови, что авторы связывают с аномальным увеличением реабсорбции натрия в почках вследствие повышения активности ангиотензина II, развивающейся в связи со снижением содержания рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [42].

Одним из механизмов поддержания водно-солевого баланса в организме является работа ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). АПФ2, с которым связывается вирус SARS-CoV-2 для проникновения в клетки человека, также является важным антирегуляторным фактором РААС [38], а при их взаимодействии SARS-CoV-2 проникает в клетки организма вместе с мембранным рецептором, который функционально удаляется из внешнего участка мембраны, что приводит к накоплению ангиотензина II, снижающего экспрессию АПФ2. Ангиотензин II способствует реабсорбции натрия почками; увеличение обратного всасывания натрия приводит к повышению реабсорбции хлорида и экскреции калия, в результате чего происходит изменение содержания этих веществ в плазме крови ― гиперхлоремия и гипокалиемия [42]. Кроме того, экспериментальные исследования на животных показали, что тканевая экспрессия АПФ2-рецептора снижается при увеличении поступления натрия с пищей [43], что позволяет предположить взаимосвязь между уровнем натрия и экспрессией АПФ2.

Развитие гипонатриемии тесно связано с интерлейкином-6 (ИЛ-6), синтезируемым моноцитами и макрофагами, т.к. он способствует неосмотическому высвобождению антидиуретического гормона и вторичному электролитному дисбалансу. Необходимо отметить, что ИЛ-6 играет важную роль в патогенезе COVID-19 [44], а исследователи из Италии выявили обратно пропорциональную зависимость между уровнем натрия в сыворотке крови и уровнем ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией [41].

Потери натрия могут увеличиваться при повышенном потоотделении, рвоте и диарее, которые часто наблюдаются у пациентов с COVID-19 [38, 43].

Кальций

У пациентов с новой коронавирусной инфекцией нередко выявляется сниженный уровень кальция, особенно при тяжёлой форме заболевания [45].

Результаты ретроспективного исследования J.K. Sun и соавт. [46] показали, что у большинства пациентов с COVID-19 (74,7%) была диагностирована гипокальциемия при поступлении в стационар. A.S. Elham и соавт. [47] выявили дефицит кальция у 42% госпитализированных пациентов с COVID-19. X. Zhou и соавт. [48] обнаружили снижение уровня кальция у 41,0% пациентов с COVID-19 лёгкой и средней степени тяжести и у 80,9% больных с тяжёлым и крайне тяжёлым течением новой коронавирусной инфекции, причём на ранней стадии заболевания именно у тяжёлых пациентов этот показатель был значительно ниже по сравнению с лицами с лёгкой и средней формой COVID-19. В работе A.V. Skalny и соавт. [49] также продемонстрировано уменьшение содержания этого металла в сыворотке крови у пациентов с COVID-19 по сравнению с группой контроля: на 5% у больных с лёгким течением, на 6% ― со средней тяжестью течения, на 7% ― с тяжёлой формой заболевания. J. Liu и соавт. [50] сообщили о гипокальциемия у 62,6% пациентов с тяжёлым течением COVID-19. Интересным является наблюдение, сделанное R. Pal и соавт. [51], о том, что снижение содержания кальция и фосфатов характерно как для пациентов с лёгкой, так и средней степенью тяжести COVID-19; гипокальциемия наблюдалась у 67% пациентов.

Причины развития гипокальциемии у пациентов с тяжёлой формой заболевания в настоящий момент недостаточно изучены, однако исследователи из Китая предполагают наличие нескольких механизмов. Дефицит витамина D, который является достаточно распространённым состоянием, в том числе у больных новой коронавирусной инфекцией, может привести к снижению содержания кальция. Другим возможным объяснением служит снижение сывороточного альбумина, т.к. кальций преимущественно связан с альбумином в плазме крови. Гипокальциемия также может возникать вследствие нарушения регуляции: известно, что провоспалительные цитокины у пациентов с COVID-19 ингибируют секрецию паратиреоидного гормона [50].

Установлено, что уже в начале заболевания, вызванного SARS-CoV-2, и появления симптомов отмечается дисбаланс кальция; кроме того, кальций связан с увеличением воспалительных цитокинов и вирусассоциированными поражениями многих органов [48]. Для больных COVID-19 с диагностированной гипокальциемией характерно повышение таких показателей, как С-реактивный белок, прокальцитонин, ИЛ-6 и D-димер, что свидетельствует о выраженном воспалительном ответе и нарушении свёртывания крови [50].

Продемонстрировано, что низкий уровень кальция у пациентов с новой коронавирусной инфекцией ассоциирован с увеличением числа госпитализаций, поступлением в отделение интенсивной терапии, необходимостью искусственной вентиляции лёгких [51], а также с более высокой частотой повреждения органов, септического шока и повышением 28-дневной смертности [46].

Таким образом, данные, полученные различными исследовательскими группами, позволяют считать этот показатель биомаркером тяжёлого течения заболевания [48] и неблагоприятных исходов [51].

Калий

Нарушения калиевого баланса часто встречаются среди пациентов с COVID-19, при этом показано, что любое изменение уровня этого макроэлемента (как увеличение, так и уменьшение) оказывает значимое влияние на прогноз заболевания [52].

Исследователи из Бангкока (Тайланд) отметили высокую частоту гипокалиемии среди подтверждённых случаев COVID-19: так, снижение содержания калия в сыворотке крови выявлено у 25% пациентов [53]. А.И. Циберкин и соавт. [54] продемонстрировали наличие гипокалиемии у 37,2% пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19. При поступлении в стационар у больных с низким содержанием калия отмечалось более выраженное повышение С-реактивного белка и лактатдегидрогеназы, снижение сатурации крови O₂ на фоне дыхания атмосферным воздухом и больший объём поражения лёгочной ткани по данным компьютерной томографии. G. Alfano и соавт. [55] также обнаружили высокую распространённость гипокалиемии (41%) среди госпитализированных пациентов с COVID-19, при этом у половины больных был установлен не только сниженный уровень калия, но и кальция. Однако авторы не выявили взаимосвязи между гипокалиемией и прогнозом заболевания. D. Chen и соавт. [56] отметили наличие гипокалиемии у 37% пациентов с новой коронавирусной инфекцией и гипокалиемии тяжёлой степени ― у 18%; кроме того, снижение содержания калия выявлено в 85% случаев тяжёлого и крайне тяжёлого течения заболевания. Авторы установили, что распространённость сопутствующей патологии ассоциировалась с тяжестью гипокалиемии: предшествующее заболевание имели 12% больных с нормокалиемией, 45% пациентов с гипокалиемией и 81% с гипокалиемией тяжёлой степени. O. Moreno-Pérez и соавт. [57] выявили гипокалиемию у 30,7% пациентов с COVID-19, причём у этих больных значительно чаще обнаруживались коморбидные состояния. Гипокалиемия была ассоциирована с более длительным пребыванием в больнице и в отделении интенсивной терапии.

Ряд авторов отмечают наличие гиперкалиемии у пациентов с COVID-19. Так, в результате исследования, проведённого в Японии, обнаружено увеличение содержания калия в сыворотке крови у больных новой коронавирусной инфекцией по сравнению с группой контроля [58], а Y. Wang и соавт. [59] установили, что гиперкалиемия и гипокальциемия у пациентов с крайне тяжёлым течением COVID-19 были более выражены, чем при тяжёлом течении заболевания.

На уровень калия в сыворотке крови влияет значительное количество факторов: так, гипокалиемия может развиваться в результате сниженного потребления калия, перемещения калия из внеклеточной жидкости во внутриклеточную, повышенного выведения макроэлемента с мочой (что может быть связано в том числе с приёмом диуретиков) и через желудочно-кишечный тракт. Причиной гиперкалиемии чаще всего является нарушение функции почек и приём некоторых лекарственных препаратов, таких как ингибиторы РААС и калийсберегающие диуретики [52].

Некоторые авторы высказывают предположение, что гипокалиемия при новой коронавирусной инфекции является результатом избыточной активации РААС, связанной с уменьшением экспрессии АПФ2 [56, 60].

Следует отметить, что среди нарушений баланса калия у пациентов с COVID-19 чаще встречается снижение уровня калия, чем его повышение. M. Noori и соавт. [52] провели анализ данных частоты встречаемости гипокалиемии и гиперкалиемии у больных с новой коронавирусной инфекцией (30 и 15 работ соответственно) и установили, что общий показатель распространённости гипокалиемии составил 24,31%, а гиперкалиемии ― 4,15%.

Известно, что сниженный уровень калия в крови, нередко обнаруживаемый у пациентов с COVID-19, повышает риск развития потенциально смертельной аритмии [55]. И хотя как низкий, так и высокий уровень калия являются аритмогенными состояниями, частота фибрилляции желудочков у пациентов с гипокалиемией в 5 раз выше, чем у пациентов с гиперкалиемией [52]. Показано, что гипокалиемия связана с увеличением как сердечно-сосудистой, так и общей смертности [54].

Магний

Магний является эссенциальным макронутриентом, увеличивающим адаптационный резерв организма, и играет важную роль в осуществлении иммунной функции [31] за счёт влияния на синтез иммуноглобулинов, адгезию иммунных клеток, антителозависимый цитолиз, связывание иммуноглобулина M с лимфоцитами, ответ макрофагов на лимфокины. Данные исследований in vitro и in vivo предполагают участие магния в противовирусной защите [61].

Магний обладает противовоспалительным действием и ингибирует транскрипционный фактор (NF-κB), экспрессию ИЛ-6 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), снижает уровень C-реактивного белка [62]. Кроме того, дефицит магния может привести к снижению уровня калия и активной формы витамина D, который играет важную роль в регуляции баланса кальция [63].

Поскольку магний характеризуется антиоксидантными свойствами, его недостаток повышает восприимчивость эндотелиальных клеток к окислительному повреждению, приводя к эндотелиальной дисфункции, а также увеличивает риск развития диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии [61].

Распространённость дефицита магния и его влияние на тяжесть течения новой коронавирусной инфекции продемонстрирована различными исследовательскими группами [64–66]. Полученные данные указывают на важность мониторинга этого металла, в том числе на ранних стадиях заболевания, т.к. низкое содержание магния может способствовать усугублению клинических симптомов у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, приводя к крайне тяжёлому течению заболевания [64, 65, 67].

С началом пандемии COVID-19 среди населения значительно повысился уровень психологического стресса, связанный с самоизоляцией, страхом инфицирования, ростом безработицы и экономическими проблемами [31, 68], что приводит к повышенному выведению магния из организма. При этом установлено, что дефицит магния усугубляет последствия стресса, т.к. от концентрации этого металла зависят разнообразные функции организма, и в первую очередь работа нервной системы [69].

Кроме того, некоторые лекарственные вещества, используемые для лечения пациентов с COVID-19 (противовирусные препараты, кортикостероиды, антибиотики и т.д.), способствуют усиленному выведению магния. Увеличение потерь магния также может быть связано с терапией сопутствующих, в том числе и коморбидных заболеваний (диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы протонной помпы) [31].

Таким образом, учитывая высокую распространённость нарушения баланса основных макроэлементов у пациентов с COVID-19, а также их негативное влияние на течение и прогноз заболевания, необходим тщательный мониторинг содержания этих металлов у данной группы больных. Кроме того, многие авторы рекомендуют приём данных макроэлементов в качестве адъювантной терапии у инфицированных новым коронавирусом [27, 55], а также как профилактическое средство [31], особенно в группе высокого риска [66, 70].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на проведённые исследования и продемонстрированный эффект назначения магния и витаминов, остаётся неясным, является ли дисбаланс макроэлементов одной из причин или следствием COVID-19. Необходимо дальнейшее изучение особенностей изменения макроэлементного состава и возможностей применения добавок с минеральными веществами у пациентов с новой коронавирусной инфекцией.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. А.О. Романов, М.М. Шарипова, М.В. Ивкина, А.Н. Архангельская, К.Г. Гуревич ― разработка концепции статьи; А.О. Романов, М.М. Шарипова, М.В. Ивкина ― сбор и анализ литературы; А.О. Романов, М.М. Шарипова ― написание текста; А.Н. Архангельская, К.Г. Гуревич ― редактирование. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Authors’ contribution. A.O. Romanov, M.М. Sharipova, M.V. Ivkina, A.N. Arkhangelskaya, K.G. Gurevich ― development of the concept of the article; A.O. Romanov, M.М. Sharipova, M.V. Ivkina ― сollection and analysis of literature; A.O. Romanov, M.М. Sharipova ― text writing; A.N. Arkhangelskaya, K.G. Gurevich ― editing. Аll authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.