Результаты применения низкотемпературной аргоновой плазмы в реабилитации пациенток на этапе лучевой терапии рака молочной железы

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Лучевая терапия является одним из этапов лечения рака молочной железы, однако наряду с поражением опухолевых клеток неизбежно повреждаются и здоровые ткани, что приводит как к общим, так и местным реакциям [1, 2]. Радиодерматиты являются наиболее распространёнными побочными эффектами лучевой терапии и проявляются эритемой, сухостью, шелушением, могут вызывать сильный болевой синдром и значительно снижать качество жизни пациента, ограничивая его повседневную активность [3]. Без профилактики и адекватного лечения лучевые реакции могут приводить к более серьёзным осложнениям, таким как присоединение инфекции из-за нарушенной целостности кожного покрова, что может потребовать прерывания курса лучевой терапии и негативно сказаться на эффективности запланированного лечения [4]. Из-за повреждения капиллярного звена в здоровых тканях и выброса факторов воспаления развиваются местные воспалительные реакции, нарастают явления гипоксии и, как следствие, запускаются склеротические процессы, которые могут привести к фиброзированию окружающих структур [5, 6]. Своевременное и эффективное лечение радиодерматитов может способствовать улучшению качества жизни пациента и предотвращению развития отсроченных реакций.

Одним из перспективных методов, позволяющих снизить частоту и выраженность острых лучевых дерматитов, является низкотемпературная плазма [7], представляющая собой частично ионизированный газ, содержащий газообразные активные формы кислорода и азота [8]. Безопасность и эффективность применения плазменных потоков в профилактике и лечении, в том числе онкозаболеваний, явились основанием для исследований по применению аргоновой низкотемпературной плазмы в профилактике острых лучевых повреждений кожи [7, 9].

Таким образом, адекватное лечение радиодерматитов во время лучевой терапии рака молочной железы является критически важным для поддержания качества жизни пациента, предотвращения осложнений, обеспечения приверженности к лечению и минимизации долгосрочных последствий [10].

Цель исследования ― оценить эффективность применения низкотемпературной аргоновой плазмы в комплексной медицинской реабилитации пациенток на этапе дистанционной лучевой терапии рака молочной железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено интервенционное проспективное рандомизированное исследование с участием 60 женщин на этапе дистанционной лучевой терапии рака молочной железы.

Критерии соответствия

Критерии включения: рак молочной железы (С50.0-9 Злокачественное новообразование молочной железы) IIA, IIB, IIIA стадий; полихимиотерапия в анамнезе; возраст от 35 до 75 лет; этап адъювантной лучевой терапии; информированное согласие на участие в исследовании в письменной форме; информированное согласие на участие в исследовании с применением низкотемпературной аргоновой плазмы в комплексе медицинской реабилитации в письменной форме / информированное согласие на участие в исследовании без применения низкотемпературной аргоновой плазмы в комплексе медицинской реабилитации в письменной форме.

Критерии невключения: состояния, сопровождающиеся тяжёлыми двигательными и координационными расстройствами, когнитивными нарушениями; декомпенсация сопутствующих заболеваний; лихорадка неясного генеза; наличие сахарного диабета 1-го или 2-го типа; отказ пациента от участия в исследовании.

Критерии исключения: отказ пациента от продолжения участия в исследовании; индивидуальная непереносимость лечебных физических факторов; отсутствие приверженности к лечению (несоблюдение рекомендаций по лечению, сроков визитов к врачу).

Условия проведения

Исследование выполнено на базе клиники федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Клиника имени профессора Ю.Н. Касаткина ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) в период с сентября 2022 по сентябрь 2024 года.

Описание медицинского вмешательства

Методом простой рандомизации участники были разделены на две группы ― основную (n=30) и сравнения (n=30).

Все пациенты в ходе основного лечения получали комплексную медицинскую реабилитацию, базовая программа которой включала лечебную физическую культуру (5 раз в неделю); тренировки с использованием стабилоплатформы с биологической обратной связью (5 раз в неделю); консультации медицинского психолога (3 раза в неделю); нутритивную поддержку в виде ежедневного приёма лечебно-профилактического питания ― коктейля белкового детоксикационного (2 раза в день по 200 мл готового напитка); 10 процедур общей магнитотерапии (5 раз в неделю).

Пациентам основной группы помимо основных мероприятий программы медицинской реабилитации было назначено по 10 процедур воздействия низкотемпературной аргоновой плазмой с помощью аппарата «Плазма 200» (ЗАО «Руднев-Шиляев», Москва; регистрационное удостоверение № РЗН 2019/8192 от 11.03.2019) по сканирующей методике на область послеоперационного рубца и зону облучения на расстоянии 2–5 мм от поверхности кожи в течение 3 минут 5 раз неделю.

Основной исход исследования

Влияние низкотемпературной аргоновой плазмы на выраженность лучевых реакций кожи на этапе адъювантной лучевой терапии рака молочной железы оценивалось по суррогатным конечным точкам: выраженность радиодерматита, показатели микрогемоциркуляции.

Анализ в подгруппах

Участники распределены методом простой рандомизации на две равные группы, сопоставимые по возрасту, локализации, распространённости и морфологическому строению новообразований, проведённому лечению на предыдущих этапах и плану лучевой терапии.

Методы регистрации исходов

Обследование участников осуществляли в 1–2-й день поступления на дистанционную лучевую терапию (до начала курса медицинской реабилитации) и после окончания запланированного лечения. При каждом визите проводили сбор жалоб пациентов, физикальный осмотр. При общем осмотре особое внимание уделяли оценке кожных покровов на предмет наличия радиодерматитов в соответствии с Международной шкалой оценки критериев острых лучевых повреждений, разработанных Американской онкологической группой по радиационной терапии (Radiation Therapy Oncology Group, RTOG, 1995), согласно которой значению «0» соответствуют кожные покровы без изменений; «1» ― фолликулярная, слабая или неотчётливая эритема, потеря волос, сухая десквамация кожи, сниженное потоотделение; «2» ― яркое покраснение кожи, кожа легко травмируется, очаговый влажный эпидермит с десквамацией, умеренный отёк; «3» ― сливной влажный эпидермит за пределами кожных складок, отёк кожи, оставляющий ямку после надавливания; «4» ― изъязвление, кровотечение, некроз кожи.

Состояние капиллярного кровотока в зоне воздействия ионизирующего излучения оценивалось с использованием лазерного анализатора микроциркуляции крови «ЛАЗМА-СТ» (паспорт изделия ИАБЖ.941111.011 ПС), для чего применялась технология лазерной допплеровской флоуметрии, которая позволяет анализировать изменения микроциркуляторно-тканевой системы, включая показатель микроциркуляции (М), среднее колебание кровотока (δ), вариабельность (Kv), шунтирование (М_нутр, М_шунт, ПШ) и активность эндотелиального (Аэ), миогенного (Ам), нейрогенного (Ан), сердечного (Ас) и дыхательного (Ад) компонентов.

Исследования проводили в помещении при температуре около 24–25ºC, перед началом измерения должно было пройти не менее 2 часов после последней процедуры облучения. Пациенты ложились на кушетку и адаптировались к условиям в течение как минимум 10 минут, затем лазерный зонд устанавливали на расстоянии 2 см от послеоперационного рубца или на зоны облучения (в зависимости от плана лечения); для контроля с контралатеральной стороны, где отсутствовало воздействие ионизирующего излучения, проводилась аналогичная запись лазерной допплеровской флоуметрии. Данные обрабатывались автоматически с помощью специального программного обеспечения.

Этическая экспертиза

Каждому участнику исследования были разъяснены его цель и задачи, возможные последствия и обязательства участия в нём, а также длительность эксперимента. Участники дали своё информированное добровольное согласие на участие в исследовании в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека».

Исследование одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 13 от 27.09.2022) ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Статистический анализ

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3]. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна–Уитни. При сравнении нормально распределённых количественных показателей, рассчитанных для двух связанных выборок, использовался парный t-критерий Стьюдента. При сравнении количественных показателей в двух связанных группах, распределение которых отличалось от нормального, использовался критерий Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p <0,05. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.6.1 (Статтех, Россия).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Под наблюдением находилось 30 пациенток основной группы и 30 пациенток группы сравнения с диагнозом рака молочной железы (С50.0-9 Злокачественное новообразование молочной железы) IIA, IIB, IIIA стадий и неоадъювантной полихимиотерапией в анамнезе на этапе адъювантной дистанционной лучевой терапии. При первичном осмотре у всех участников не зафиксировано лучевых реакций кожи (0 баллов по шкале RTOG).

При изучении данных лазерной допплерографии области послеоперационного рубца значительных отличий между группами не обнаружено (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение показателей лазерной допплеровской флуометрии в группах исследования до начала курса медицинской реабилитации

Table 1. Comparison of laser Doppler flowmetry indicators of the main group and the comparison group before the start of the course of medical rehabilitation

При анализе амплитудно-частотного спектра колебаний кровотока в обеих группах выявлено преобладание нейрогенных (Ан), эндотелиальных (Аэ) и миогенных осцилляций (Ам), отражающее активные механизмы регуляции. Шунтовой (М_шунт) и нутритивный (М_нутр) кровоток, а также показатель шунтирования (ПШ) были сопоставимы в обеих группах.

Основные результаты исследования

По завершении запланированного курса дистанционной лучевой терапии и реабилитационного лечения во всех исследуемых группах зафиксированы радиодерматиты, однако обращает внимание меньшее число случаев реакций II степени среди пациенток, получавших процедуры низкотемпературной аргоновой плазмы (табл. 2).

Таблица 2. Анализ динамики шкалы RTOG в группах исследования

Table 2. Analysis of the dynamics of the RTOG scale depending on the group

Зафиксированы статистически значимые различия в выраженности острых лучевых реакций кожи между основной и группой сравнения (р=0,016) (используемый метод Хи-квадрат Пирсона). В группе с применением низкотемпературной аргоновой плазмы в курсе реабилитации преобладают пациенты с отсутствием радиодерматитов или радиодерматитов I степени, в то время как в группе сравнения преобладают лучевые реакции I и II степени (рис. 1).

Рис. 1. Выраженность лучевых реакций по шкале RTOG.

Во всех группах после окончания дистанционной лучевой терапии зафиксированы изменения системы микроциркуляции в виде повышения показателя средней тканевой перфузии (М) в основной группе до 9,59 пф. ед. [8, 20; 10, 97], а в группе сравнения до 8,75 пф. ед. [7, 35; 11, 37] (р=0,487); снижение показателя среднего квадратичного отклонения (δ) в основной группе до 0,79 пф. ед. [0, 65; 0, 87], в группе сравнения до 0,61 пф. ед. [0, 44; 0, 68] (р <0,001); снижение коэффициента вариации Kv в основной группе до 8,34% [6, 99; 9, 69], в группе сравнения до 8,04% [6, 42; 9, 54] (р=0,647). Эти изменения показывают, что состояние микроциркуляции у всех пациентов ухудшилось после проведения лучевой терапии, но при этом в группе сравнения наблюдается статистически значимое (р <0,001) повышение шунтового кровотока (М_шунт 6,02 [5, 25; 6, 51]; ПШ 2,00 [1, 60; 2, 46]), а в группе с применением низкотемпературной аргоновой плазмы статистически значимое (р <0,001) повышение нутритивного кровотока (М_нутр 5,01 [4, 23; 5, 84]; ПШ 1,29 [1, 08; 1, 79]) (рис. 2–4).

Рис. 2. Анализ динамики шунтового кровотока в группах исследования.

Рис. 3. Анализ динамики показателя шунтирования в группах исследования.

Рис. 4. Анализ динамики нутритивного кровотока в группах исследования.

Застойные явления в системе микрогемоциркуляции подтверждаются результатами амплитудно-частотного анализа кровотока, согласно которым наблюдаются изменения активности почти всех звеньев регуляции микрососудистого тонуса (табл. 3).

Таблица 3. Анализ динамики амплитуды колебаний кровотока в группах исследования

Table 3. Analysis of the dynamics of the amplitude of blood flow oscillations depending on the group

Примечание. * Вклад эндотелиального (э), нейрогенного (н), миогенного (м), дыхательного (д) и сердечного (с) ритмов в регуляцию кровотока.

Note. * Contribution of endothelial (э), neurogenic (н), myogenic (м), respiratory (д) and cardiac (с) rhythms to blood flow regulation.

Таким образом, у пациентов группы сравнения наблюдаются преимущественно пассивные механизмы регуляции кровотока, что проявляется увеличением амплитуд и вклада дыхательного (p <0,001) и сердечного (<0,001) ритма, а снижение амплитуд миогенного ритма Ам свидетельствует о вазоконстрикции, что и приводит к снижению М_нутр и повышению шунтирования. В то же время у пациентов основной группы с использованием низкотемпературной аргоновой плазмы зафиксировано поддержание амплитуд активных механизмов регуляции (миогенного, эндотелиального) и сохранение на прежнем уровне амплитуд дыхательных ритмов. Статистически значимые различия между группами при анализе данных лазерной допплеровской флоуметрии с контралатеральной стороны не зафиксированы.

Нежелательные явления

В ходе проведения исследования нежелательных явлений не зафиксировано.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

При проведении лучевого лечения рака молочной железы наблюдаются изменения кожи по шкале RTOG, что также подтверждается данными лазерной допплеровской флоуметрии. К типичным изменениям относятся проявления застойно-гиперемических процессов в микроциркуляторной системе, сопровождаемые нарушением трофики облучаемых тканей. Применение низкотемпературной аргоновой плазмы в комплексной медицинской реабилитации способствует поддержанию активных механизмов регуляции кровотока и сохранению перфузии.

Обсуждение основного результата исследования

Изучение микроциркуляции в зоне воздействия ионизирующего излучения с помощью лазерной допплеровской флоуметрии по окончании курса лечения у пациентов групп сравнения показало изменение исследуемых показателей. У всех участников наблюдалось повышение локального кровотока с одновременным снижением коэффициента вариации и среднего отклонения кровотока, уменьшая эффективность транскапиллярного обмена. Одновременное с этими явлениями повышение амплитуд сердечного и дыхательного ритма свидетельствует об увеличенном притоке артериальной крови и нарушенном оттоке в венулярном звене, т.е. о развитии смешанной венозно-артериальной гиперемии. Повышение показателя шунтирования в группе сравнения свидетельствует об увеличении кровотока, который отводится по шунтовым путям и не участвует в обмене веществ и кислорода, что подтверждается также снижением доли нутритивного кровотока в исследуемой области. В совокупности данные параметры указывают на снижение питания тканей и развитие гипоксии, что способствует активации фибробластов и последующему склерозированию [11], в то время как в группе пациентов, получающих процедуры воздействия низкотемпературной плазмой, отмечено сохранение изначального уровня нутритивного кровотока без преобладания пассивных механизмов регуляции. Выявленные изменения в микроциркуляторно-тканевой системе объясняют и достоверные различия между исследуемыми группами в выраженности лучевых реакций кожи. Полученные данные подтверждают гипотезу исследования об эффективности применения низкотемпературной плазмы в предупреждении развития тяжёлых радиодерматитов [12]. Комбинированное действие низкотемпературной плазмы сделало процедуру популярной в гнойной хирургии, дерматологии, стоматологии и других областях, включая онкологию [13, 14]. Плазменные потоки открывают перспективы и в медицинской реабилитации, в том числе в терапии лучевых реакций [15, 16].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Быстрое развитие радиотерапии сопровождается совершенствованием возможностей лучевой терапии, однако проблема возникновения лучевых реакций кожи не устранена. Этот побочный эффект может привести к инфекционным осложнениям, фиброзу, пигментации и снижению качества жизни пациента. Применение низкотемпературной аргоновой плазмы способствовало сохранению трофики облучаемых кожных покровов, снижению выраженности кожных лучевых реакций и может являться одним из эффективных методов их профилактики.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при подготовке рукописи.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This publication was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The author’s declare that they have no competing interests.

Об авторах

Валерия Олеговна Козырева

Автор, ответственный за переписку.
Email: kvo03@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1103-704X
SPIN-код: 6936-0576
Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Выраженность лучевых реакций по шкале RTOG.

Скачать (92KB)

Метаданные

3. Рис. 2. Анализ динамики шунтового кровотока в группах исследования.

Скачать (45KB)

Метаданные

4. Рис. 3. Анализ динамики показателя шунтирования в группах исследования.

Скачать (49KB)

Метаданные

5. Рис. 4. Анализ динамики нутритивного кровотока в группах исследования.

Скачать (41KB)

Метаданные