Oxygen-ozone therapy of chronic immunodependent dermatoses

Full Text

Физиотерапевтические методы лечения, а в их числе - кислородно-озоновая терапия (КОТ) -всегда занимали важное место в лечении хронических дерматозов. Показано, что при применении системных методик КОТ отмечается улучшение реологических свойств крови, повышение эффективности кожной микроциркуляции и кислородоснабже-ния тканей [Конторщикова К.Н., 1995; Куликов А.Г., 2001], а также активация эндогенных антиоксидант-ных систем организма и выравнивание баланса про-и антиоксидантов [Биткина О.А., 2010]. Данные об иммунотропном действии КОТ, доступные в настоящее время, являются разрозненными и неполными [Fahmy Z., 1993; Bocci V., 2002]. Таким образом, изучение влияния КОТ на различные параметры иммунитета позволило бы решить проблемы ее обоснованного назначения для лечения того или иного иммунозависимого дерматоза и выбора конкретных методик. В связи с этим актуальными представляются совершенствование и стандартизация методик кислородно-озоновой терапии в комплексном лечении ряда дерматозов с учетом био-регуляторного и иммунотропного механизма действия КОТ. Мониторинг некоторых биохимических показателей гомеостаза в крови больных (кислородный статус, показатели кислотно-основного баланса, уровень электролитов), помимо функции объективного лабораторного контроля безопасности и эффективности проводимой терапии, способен также внести вклад в понимание некоторых регуляторных механизмов влияния КОТ на течение хронических дерматозов. Цель исследования - выявление общности основных патогенетических механизмов распространенных иммунозависимых дерматозов с разработкой алгоритмов применения различных методик КОТ и их стандартизацией в комплексном лечении этой группы хронических дерматозов, регламентацией показаний и противопоказаний для назначения кислородно-озоновой терапии. Задачи исследования: 1. Изучить закономерности в соотношении уровней основных провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-2, IL-17A, рецепторов к TNF-a - TNF-R1) и аутоантител - маркеров состояния естественного аутоиммунитета в сыворотке крови больных с ограниченной склеродермией (ОСД), ангиитами кожи (АК), псориазом и красным плоским лишаем (КПЛ). 2. Оценить влияние КОТ на различные параметры иммунитета: уровни сывороточных цитокинов и естественных аутоантител. 3. Оценить влияние КОТ на параметры оксиге-нации, кислотно-основное равновесие организма и другие метаболические показатели газообмена крови. 4. Изучить закономерности динамики клинических проявлений аутоиммунных дерматозов (ограниченная склеродермия и ангииты кожи) и хронических дерматозов непродуктивного воспалительного генеза (псориаз и КПЛ) под влиянием КОТ. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ ААТ - аутоантитела АК - ангииты кожи АТ - антитела АТ к в-2-г-п - аутоантитела к в2-гликопротеину АТ к в-2-г-п АТ - аутоантитела к Р2-гликопротеинсвязывающим антителам АТ к ДНК - аутоантитела к двуспиральной (нативной) ДНК АТ к ИФН - аутоантитела к гамма-интерферону АТ к К - аутоантитела к коллагену АТ к М - аутоантитела к миозину АТ к NOs - аутоантитела к NO-синтазе АТ к р-рам ИФН - аутоантитела к рецепторам гамма-интерферона АТ к TrM-001-15, TrM-008-10, TrM-015-12 - аутоантитела к белкам мембран тромбоцитов АФC - антифосфолипидный синдром КОТ - кислородно-озоновая терапия КПЛ - красный плоский лишай ОДВ - озонированная дистиллированная вода ОСД - ограниченная склеродермия ОФР - озонированный физиологический раствор ПДА - полиморфный дермальный ангиит ПОЛ - перекисное окисление липидов СКИ - склеродермический клинический индекс УЭ - узловатая эритема ХПП - хроническая пигментная пурпура ANCA - антинейтрофильные цитоплазматические антитела Fc-Ig - аутоантитела к Fc-фрагменту молекул иммуноглобулинов ("ревматоидный фактор") IL - интерлейкин PASI - Psoriasis Area & Severity Index pCO2 - парциальное давление углекислого газа в крови pO2 - парциальное давление кислорода в венозной крови O2SAT - насыщение крови кислородом TNF-a - фактор некроза опухоли альфа tCO2 - общая концентрация углекислого газа TNF-R1 - рецептор фактора некроза опухоли альфа 5. На основании анализа клинических и лабораторных данных регламентировать показания и противопоказания к назначению различных методик КОТ, стандартизировать их оптимальные сочетания для создания эффективных лечебных комплексов. 6. Изучив отдаленные результаты КОТ в разных группах больных, разработать прогностическую модель ожидаемого эффекта данного метода лечения. У пациентов, страдающих хроническими имму-нозависимыми дерматозами (ограниченная склеродермия, ангииты кожи, псориаз и красный плоский лишай), имеются сходные нарушения иммунного статуса, заключающиеся в повышении сывороточного содержания основных показателей цитокинового профиля и изменении уровней аутоантител - маркеров состояния естественного аутоиммунитета, а также нарушения параметров оксигенации и кислотноосновного равновесия организма. КОТ способствует ускорению достижения клинической ремиссии и удлинению межрецидивных периодов у больных с хроническими иммунозависи-мыми дерматозами путем воздействия на основные патогенетические звенья дерматозов. КОТ может проводиться посредством методик системного, наружного и комбинированного воздействия. Эффективность данного метода обусловлена способностью оказывать иммуномодулирующее и биорегуляторное действие. Материалы и методы Всего было обследовано 1127 больных с различными иммунозависимыми дерматозами. Основные группы наблюдения составляли больные, получавшие различные методики озонотерапии (325 больных с ОСД, 268 с АК, 176 с КПЛ и 208 с псориазом), всего 977 человек. Контрольные группы (аналогичные по половозрастному составу) составили 150 больных, которым проводилось лечение традиционными лекарственными препаратами, без включения озонотерапии (50 пациентов с ОСД, 40 с АК, 30 с псориазом и 30 с КПЛ). Клиническое исследование проведено с помощью клинических индексов: склеродермического клинического индекса (СКИ), индекса выраженности зуда ("Пруриндекс"), у больных с псориазом - международного стандарта - индекса PASI. Комплексное иммунологическое и биохимическое исследование включало: 1) определение параметров цитокинового профиля: сывороточных уровней IL-2 и IL-17A, TNF-a и его растворимого рецептора - TNF-R1; 2) определение параметров естественного аутоиммунитета - сывороточных уровней аутоантител, отражающих наличие признаков системного воспалительного процесса (ААТ к ДНК; ААТ к P-2-г-п; ААТ к P-2-г-п-АТ; Fc-Ig; ААТ к гамма-ИФН и его рецепторам); 3) оценку газового состава крови - параметров, отражающих: оксигенацию крови (pO2 и O2SAT); метаболических показателей, связанных с оксиге-нацией, параметров кислотно-основного состояния (pH, pCO2, tCO2, показатели бикарбонатного буфера) и концентраций электролитов K+, Na+, Ca2+ в плазме крови. Для проведения КОТ применялась озонотерапевтическая установка УОТА-60-01 "Медозон" (Москва). Использовали системные и наружные методики озонотерапии в разработанных нами лечебных комбинациях. В качестве базовой методики всем больным в основных группах выполняли системную озонотерапию: внутривенные инфузии озонированного физиологического раствора (ОФР) с концентрацией озона в растворе 2 мг/л - по 400 мл, 3 раза в неделю, всего 7-9 процедур на курс лечения. У больных с ОСД лечебный комплекс дополнялся подкожными инъекциями в область очагов поражения кислородно-озоновой газовой смеси с концентрацией озона 3-5 мг/л; озонотерапию проводили на фоне стандартного лечебного комплекса (аминохинолиновые, ангиотропные и антигистаминные препараты, мазевая терапия). Курс лечения состоял из 8-9 процедур внутривенного введения ОФР и 3-6 - подкожного обкалывания, всего 3-4 курса терапии с интервалом 3-6 мес между ними. У больных с АК внутривенные инфузии ОФР дополнялись проточной (обдувной) газацией очагов поражения на конечностях кислородно-озоновой смесью с концентрацией озона 5-15 мг/л и дополнительно -орошениями язвенных дефектов озонированной дистиллированной водой (ОДВ) с концентрацией озона 5-10 мг/л. Стандартный лечебный комплекс, на фоне которого проводилась озонотерапия, состоял из анти-гистаминных, нестероидных противовоспалительных препаратов, витаминов, сосудистых средств (венотоники и гемокинаторы) и мазевой терапии. У больных с КПЛ системная озонотерапия дополнялась орошениями ОФР или ОДВ очагов поражения на слизистой полости рта и проводилась на фоне стандартного лечебного комплекса (аминохинолиновые и антигистаминные препараты, противовоспалительные и противозудные мази). Пациентам с псориазом системная озонотерапия проводилась на фоне стандартного медикаментозного комплекса, включавшего антигистаминные препараты, витаминные препараты групп А, В и С и наружные мазевые средства; у пациентов с высыпаниями в области ладоней и/или подошв системная КОТ сочеталась с проточной газацией очагов поражения. Пациентам в контрольных группах назначалась терапия, состоящая только из традиционных медикаментозных лечебных комплексов. Результаты и обсуждение КОТ показала себя эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения, обладающим иммуномодулирующим и антигипоксическим действием. Данный метод способствовал нормализации разнонаправленно измененных иммунных показателей и не изменял исследованные метаболические параметры кислотно-основного равновесия и электролитного баланса, что подтверждало его эффективность и безопасность. В табл. 1 представлен рекомендуемый алгоритм, стандартизирующий применение различных методик КОТ для лечения исследованных дерматозов. В табл. 2 отражены алгоритмы применения КОТ при различных клинических разновидностях и стадиях течения дерматозов, показано, при каких КОТ прогностически наиболее благоприятна, а также представлены варианты динамики иммунологических показателей, имеющие диагностическое и прогностическое значение. Стойкость ремиссии при достигнутом клиническом эффекте оценивается как: *** - высокая, ** - средняя, * - низкая. Эффективность терапии обозначается как: ++ - очень высокая, + - высокая, ± - умеренная. Также представлена рекомендуемая тактика проведения КОТ при комбинации различных методик (см. табл. 1). Хронические иммунозависимые дерматозы (ограниченная склеродермия, ангииты кожи, псориаз и Таблица 1 | Алгоритм применения КОТ для лечения иммунозависимых дерматозов Дерматоз Стадия кожного процесса Стой кость Динамика иммунологических показателей Рекомендуемая методика Оценка эффектив ремиссии ности Псориаз + ± + вульгарный Стационарная распростра- или регрес-ненный сирующая экссудативный Стационарная или регрессирующая ладонно подошвенный Любая 4 TNF-a и IL-2, I ААТ к ДНК, 4 ААТ к P-2-гп, 4 ААТ к р-рам P-2-гп. Стабильно высокими сохраняются ААТ к эндотелиальным антигенам и белкам мембран тромбоцитов. При сохранении высоких уровней иммунных показателей - высокий риск раннего рецидива Наружная озонотерапия (проточная газация) - самостоятельно или на фоне системной озоноте-рапии Системная озонотерапия (в/в ОФР)1 Системная озонотерапия (в/в ОФР)88 себорейный Стационарная или регрессирующая Системная озонотерапия (в/в ОФР)88 + Ангииты кожи Любая дермальные (ПДА и ХПП) Любая дермо-гиподермальные (ливедо-ангиит) гиподермаль- Подострая или ные (узловатая хроническая эритема) * Красный плоский лишай типичный и Любая веррукозный 4 TNF-a, IL-17А, 4 ААТ к ДНК, 4 ААТ к P-2-гп, 4 ААТ к р-рам P-2-гп. В меньшей степени: 4 ААТ к NOs, ААТ к эндотелиальным антигенам (ANCA) и белкам мембран тромбоцитов. При сохранении высоких уровней иммунных показателей -рек. повторные курсы При исходных признаках иммуносупрессии - рек. курс с меньшим количеством системных процедур (4-5) 4 TNF-a и IL-2, Системная озонотерапия (в/в ОФР) в комбинации с наружной озонотерапией (проточная газация) ++ ± (рек. при I наличии язвенных дефектов на коже) Системная озонотерапия (в/в ОФР) в комбинации с наружной озонотерапией (проточная газация) Системная (в/в ОФР) озонотера-пия + проточная газация ± + Системная (в/в ОФР) озонотера-пия + орошения озонированной дистиллированной водой высыпаний в полости ртаSS 4 ААТ к ДНК, 4 ААТ к P-2-гп, 4 ААТ к р-рам P-2-гп. В меньшей степени: 4 ААТ к NOs, ААТ к эндотелиальным антигенам (ANCA) и белкам мембран тромбоцитов Ограниченная склеродермия все клиниче- Любая ские разновидности 4 ГЬ-17А и IL-2, ++ 4 ААТ к ДНК, 4 ААТ к P-2-гп, 4 ААТ к р-рам P-2-гп, 4 ААТ к NOs, 4 ААТ к эндотелиальным антигенам (ANCA) и белкам мембран тромбоцитов Системная (в/в ОФР) озонотера-пия + подкожное обкалывание очагов кислородно-озоновой газовой смесью Примечание. стой стенки. Таблица 2| Рекомендуемая тактика проведения КОТ для больных с хроническими иммунозависимыми дерматозами и прогностические ожидания Состояние иммунитета Диагноз Структура курса лечения Терапевтическая тактика Прогностические ожидания Целесообразно включение в схему лечения сосудистых препаратов: дезагрегантов и стабилизаторов сосудистой стенки Псориаз ладонноподош венный себорей ный Иммуно- 7-9 процедур в/в ОФР + активация 5-6 процедур проточной газации Иммуно- Только наружная КОТ супрессия 7-9 процедур проточной газации Иммуно- 7-9 процедур в/в ОФР активация Иммуно- 4-5 процедур в/в ОФР супрессия Иммуно- 7-9 процедур в/в ОФР активация Иммуно- 4-5 процедур в/в ОФР супрессия Иммуно- 7-9 процедур в/в ОФР активация Иммуно- 4-5 процедур в/в ОФР супрессия Курсы лечения проводятся по мере появления признаков обострения кожного процесса, до 5-6 курсов в год Курсы лечения проводятся по мере появления признаков обострения кожного процесса, до 2-3 курсов в год Уменьшение гиперемии, инфильтрации высыпаний, заживление болезненных трещин на кистях и стопах; удлинение межрецидивных \ промежутков Уменьшение гиперемии и инфиль- ^ трации папул и бляшек; удлинение | межрецидивного промежутка Курсы лечения проводятся по мере появления признаков обострения кожного процесса, до 2-3 курсов в год Курсы лечения проводятся по мере появления признаков обострения кожного процесса, до 2-3 курсов в год вульгарный рас-простра-ненный экссуда тивный Уменьшение гиперемии и инфильтрации псориатических папул и бляшек, явлений экссудации в складках кожи; удлинение межре-цидивного промежутка Уменьшение гиперемии и инфильтрации псориатических папул и бляшек, "сочного" шелушения высыпаний; удлинение межреци-дивного промежутка Целесообразно включение в схему лечения сосудистых препаратов: дезагрегантов и стабилизаторов сосудистой стенки 7-9 процедур в/в ОФР + 5-6 процедур проточной газации 4-5 процедур в/в ОФР + 7-9 процедур проточной газации 7-9 процедур в/в ОФР + 5-6 процедур проточной газации 4-5 процедур в/в ОФР + 7-9 процедур проточной газации 7-9 процедур в/в ОФР + 5-6 процедур проточной газации 4-5 процедур в/в ОФР + 7-9 процедур проточной газации Целесообразно включение в схему лечения сосудистых препаратов: дезагрегантов и стабилизаторов сосудистой стенки 7-9 процедур в/в ОФР + 10-12 орошений ОДВ высыпаний в полости рта 4-5 процедур в/в ОФР + 10-12 орошений Ангииты кожи Заживление язвенных дефектов, регресс воспалительных явлений и геморрагий; удлинение периода ремиссии и уменьшение активности рецидива Иммуно активация Иммуно супрессия Иммуно активация Иммуно супрессия Иммуно активация Иммуно супрессия После достижения клинической ремиссии с целью профилактики рецидивов проводятся повторные курсы: 2-3 с интервалом 2-4 мес дермальные (ПДА и ХПП) Заживление язвенных дефектов, побледнение пятен ливедо; удлинение периода ремиссии и уменьшение активности рецидива После достижения клинической ремиссии с целью профилактики рецидивов проводятся повторные курсы: 2-3 с интервалом 2-4 мес дермогиподермальные (ливедоангиит) После достижения клинической ремиссии с целью профилактики рецидивов проводятся повторные курсы: 2-3 с интервалом 2-4 мес Прекращение появления свежих узлов, уменьшение болезненности в очагах поражения; влияние на длительность межрецидивного периода слабое гиподермальные (узло ватая эритема) J Прекращение появления свежих высыпаний, прекращение зуда, | регресс воспалительных явлений Красный плоский лишай Иммуно активация Иммуно супрессия После достижения клинической ремиссии с целью профилактики рецидивов проводится 1-2 повторных профилактических курса - по мере появления признаков рецидива кожного процесса типичный и веррукоз-ный Ограниченная склеродермия Иммуно активация Иммуно супрессия все клинические разновидности 7-9 процедур в/в ОФР + 5-8 процедур п/к обкалываний 4-5 процедур в/в ОФР + 5-8 п/к обкалываний или 6-10 процедур только п/к обкалываний После достижения клинической ремиссии проводится до 6-7 повторных профилактических курсов Регресс воспалительного венчика по периферии очагов, прекращение | появления свежих высыпаний; | постепенное затухание активности | кожного процесса и красный плоский лишай) в целом характеризуются общностью сдвигов значений основных иммунологических показателей (параметров провоспалитель-ного цитокинового профиля и естественного аутоиммунитета), преимущественно в сторону повышения их сывороточных уровней (70% больных), а также нарушениями показателей оксигенации и кислотноосновного равновесия организма, приводящими к гипоксемии и умеренно выраженной ацидемии в организме больного. Патогенетические механизмы эффективности озонотерапии при хронических иммунозависимых дерматозах подтверждаются достоверным снижением в сыворотке крови наблюдаемых больных после лечения уровней провоспалительных цитокинов TNF-a (на 14,6%), IL-ПА (на 51,9%) и IL-2 (на 57,7%) (при стабильном сывороточном уровне рецепторов к TNF-a - TNF-R1) и параллельным снижением сывороточных уровней естественных аутоантител ^АТ к ДНК - на 40-80, AАТ к Р2-гликолипопротеину -на 40-65, AАТ к рецепторам Р2-гликопротеина - на 50-75, и AАТ к белкам соединительной ткани - на 30-60%). При всех изучаемых дерматозах (кроме ограниченной склеродермии) озонотерапия не оказывает заметного влияния на сывороточные уровни "сосудистых" аутоантител (ААТ к NO-синтазе, ААТ к антигенам эндотелия сосудов и ААТ к белкам мембран тромбоцитов), что указывает на неполную компенсацию признаков аутоиммунной ангиопатии и тромбо-цитопатии у пациентов с псориазом, красным плоским лишаем и ангиитами кожи. При ограниченной склеродермией проведение системной озонотерапии приводит к нормализации сывороточных уровней аутоантител - маркеров повреждения эндотелия и нарушения регуляции сосудистого тонуса. Озонотерапия при иммунозависимых дерматозах обладает выраженным антигипоксическим действием, достоверно повышая уровень кислородоснабже-ния крови (рО2 на 19,8, О2SAT на 22,4%) и не оказывает при этом стрессорного воздействия на организм, так как не приводит к изменениям основных метаболических параметров кислотно-основного равновесия в плазме крови (pH, pCO2, tCO2, параметры би-карбонатного буфера и концентрация электролитов). Применение озонотерапии способствует регрессу основных клинических проявлений хронических им-мунозависимых дерматозов у 86,5% больных ограниченной склеродермией, 74,4% больных красным плоским лишаем, 69,1% больных ангиитами кожи и 64,4% больных псориазом. Проведение повторных курсов комбинированной озонотерапии наиболее эффективно в первую очередь у больных с ограниченной склеродермией и красным плоским лишаем. Метод также эффективно устраняет клинические проявления у больных дермальными ангиитами (не менее чем в 75% случаев) и у пациентов с дермо-гиподер-мальными и гиподермальными ангиитами (до 55%). Выраженный клинический эффект у больных псориазом комбинированная озонотерапия демонстрирует при ладонно-подошвенной форме дерматоза (86,2% больных) и у больных экссудативным и себорейным псориазом (76%). В то же время озонотерапия не обладает заметным положительным эффектом у больных с псориазом в прогрессирующей стадии. Применение озонотерапии терапии больным хроническими иммунозависимыми дерматозами увеличивает межрецидивный период заболевания (в среднем у 86,3% пациентов). Процедуры обладают хорошей переносимостью, при их применении не отмечено осложнений и негативных побочных эффектов, а при тяжелых формах заболеваний они с успехом комбинируются с другими видами системной терапии. Озонотерапия рекомендуется в качестве активного физиотерапевтического воздействия в комплексном лечении различных хронических дерматозов для повышения его эффективности. Применение комбинированной озонотерапии более эффективно, чем назначение только системной или только наружной методик воздействия. Комбинированная озонотерапия может быть использована при различных формах ограниченной склеродермии и красного плоского лишая независимо от стадии заболевания. Количество курсов системной озонотерапии (по 7-9 процедур), необходимых для получения устойчивого клинического эффекта, варьирует от 2 до 3 для больных с красным плоским лишаем и до 6-7 для больных с ограниченной склеродермией с межкурсовыми интервалами 3-6 мес. Подкожные инъекции кислородноозоновой газовой смеси рекомендовано проводить пациентам с единичными очагами склеродермии, как в индуративной, так и в индуративно-атрофи-ческой стадии. У больных с дермальными ангиитами кожи комбинированная озонотерапия может применяться вне зависимости от степени активности процесса, причем в случаях отсутствия выраженных дефектов кожного покрова (некроза, эрозий, язв) можно ограничиться проведением процедур только системной озонотерапии. Рекомендуемая длительность курса лечения: 4-5 "блоков" процедур комбинированной озонотерапии ("блок" равен 1-2 процедурам системной озонотерапии плюс 1 процедура проточной газации). У пациентов с ладонно-подошвенным псориазом с ограниченными очагами поражения на кистях и стопах и болезненными трещинами в очагах для достижения клинического эффекта в ряде случаев достаточно проведения только наружной озонотерапии (проточной газации): 7-9 процедур наружной озонотерапии, или 4-5 "блоков". Системную озонотерапию целесообразно проводить пациентам с распространенными псориатиче-скими высыпаниями со слабовыраженной инфильтрацией, имеющими сравнительно небольшую давность существования (не более 1-2 мес), а также пациентам с экссудативным и себорейным псориазом. В качестве контроля эффективности проводимой озонотерапии рекомендуется определение уровня кислородоснабжения крови. Для решения вопроса о количестве процедур и длительности межкурсового интервала целесообразно проведение иммунологического исследования с целью выяснения наличия у пациента состояния иммуноактивации или иммуносупрессии. У пациентов с хроническими иммуно-зависимыми дерматозами, демонстрирующими признаки иммуносупрессии (30% больных), количество курсов озонотерапии и количество процедур в течение курса лечения должно быть уменьшено.

About the authors

Irina Vladimirovna Kosheleva

Email: irina@msk.org.ru

References

Supplementary files