Hyaluronidase: efficacy and safety of use in cosmetology

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Гиалуронидазы представляют собой эндогликозидазы, деполимеризующие гиалуроновую кислоту (ГК). Эти эндогликозиды распространены во всём животном мире и представляют большой интерес в медицинской практике. Впервые F. Duran-Reynals в 1928 г. продемонстрировал усиленную диффузию противовирусных вакцин, лекарств и бактериальную инвазию под действием фактора, обнаруженного в экстракте семенников млекопитающих, описав его как фактор распространения. Позже, в 1971 г., термин «гиалуронидаза» для обозначения фермента, разлагающего ГК, предложил K. Meyer, подробно описав его химическую структуру [1].

ТИПЫ ГИАЛУРОНИДАЗ

Выделяют три класса гиалуронидаз:

1) гликозидазы млекопитающих, представляющих собой эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы, которые ослабляют 1,4-гликозидные связи ГК (тип I). Данные ферменты, обнаруживаемые в яде змей, рептилий, а также в лизосомах и сперматозоидах млекопитающих, действуют на ГК, хондроитин, хондроитин-4,6-сульфат [2]. Кроме того, данный класс гиалуронидаз встречается в ядах пчёл, ос, пауков, гусениц, рыб и скорпионов, являясь при этом активным агентом в распространении токсинов и разрушении местных тканей [1];

2) гиалуронидазы, содержащие эндо-β-D-глюкуронидазы, разрушающие 1,3-гликозидные связи (гиалуронидазы пиявок, тип II). Данный класс ферментов действует исключительно на ГК, не затрагивая другие гликозаминогликаны;

3) микробные гиалуронидазы (гиалуронатлиазы, тип III), деградируя ГК и повышая проницаемость внеклеточного матрикса, играют важную роль в распространении токсинов и патогенных микроорганизмов при различных заболеваниях, включая газовую гангрену, сепсис, менингит, пневмонии, сифилис и синдром токсического шока [1].

В соответствии с показателем рН активности гиалуронидазы также подразделяются на кислотно-активные, действие которых проявляется при рН от 3 до 4, и нейтрально активные, действующие при рН от 5 до 8 [2].

Являясь неотъемлемой частью живой системы, гиалуронидаза определяется в различных органах человеческого организма, таких как кожа, лёгкие, печень, кардиоваскулярная система, почки. В коже большую роль играет фермент KIAA1199, способствующий расщеплению фибробластами ГК и принимающий активное участие в формировании возрастных изменений. Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-1β, интерлейкин-6, подавляют действие KIAA1199 в фибробластах человека и способствуют синтезу ГК через активацию HAS2 (Hyaluronan Synthase 2 – гиалуронансинтаза 2) [3].

ПРИМЕНЕНИЕ ГИАЛУРОНИДАЗЫ В МЕДИЦИНЕ

Гиалуронидаза используется в медицинской практике более 70 лет. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило использование данного фермента для увеличения абсорбции тканями некоторых лекарственных веществ. На сегодняшний день существует несколько коммерческих препаратов гиалуронидаз (бычья и овечья тестикулярные, а также рекомбинантная человеческая) [4].

Гиалуронидаза способствует диффузии препаратов во внеклеточный матрикс и увеличению проницаемости кровеносных сосудов. Использование фермента в комбинации с химиотерапевтическими веществами улучшает проникновение лекарства внутрь опухоли, а сочетанное использование гиалуронидазы с местным анестетиком применяется в офтальмохирургии для проведения ретробульбарной анестезии [5]. В педиатрической практике подкожное инъецирование гиалуронидазы перед введением контрастного вещества для урографии обеспечивает адекватную визуализацию органов мочеполовой системы [6]. В дерматохирургическую практику применение гиалуронидазы активно вошло с 1951 г., когда J.N. Thorpe доказал влияние данного фермента в качестве адъюванта к местному анестетику в анестезирующей области [7]. В дерматологии с помощью гиалуронидазы с успехом лечат келоидные и гипертрофические рубцы, а также её используют для размягчения тканей при системной склеродермии [8].

В эстетической медицине применение гиалуронидазы помогает справляться с такими нежелательными реакциями, как внутриартериальная окклюзия, формирование узелков и гранулём, поверхностное размещение препарата, а также гиперкоррекция после введения филлеров на основе ГК.

ГК — высокомолекулярный несульфатированный линейный кислый гликозаминогликан, состоящий из повторяющихся дисахаридных единиц D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина, связанных через 1,3- и 1,4-гликозидные связи [2]. Несмотря на то что ГК является естественной частью внеклеточного матрикса дермы, филлеры на её основе могут приводить к различным осложнениям [6].

Действие гиалуронидазы на ГК заключается в расщеплении N-ацетилглюкозаминовых и глюкороновых фрагментов, вызывающем тем самым временное снижение вязкости внеклеточного матрикса и способствующем диспергированию вводимых веществ [9]. Сразу после введения фермента начинается активность его действия, которая продолжается обычно от 24 до 48 ч [10].

Одни из наиболее часто встречающихся нежелательных явлений в эстетической косметологии — эффект Тиндаля и чрезмерное введение препарата в ткани (гиперкоррекция). Эффект Тиндаля, проявляющийся голубовато-серым свечением под кожей, возникает вследствие поверхностного размещения препарата. Данная реакция, как и гиперкоррекция с использованием дермальных наполнителей на основе ГК, легко устраняется путём применения инъекций с гиалуронидазой.

Гранулёматозная реакция является более редким нежелательным явлением. Обычно возникает через неделю и позже после инъекции дермального наполнителя и проявляется в виде множественных эритематозных твёрдых узелков. В настоящее время подробно описана эффективность гиалуронидазы в разрешении гранулёматозных реакций дозозависимым способом. Рекомендовано внутриочаговое введение от 15 до 75 ЕД фермента, смешанного с 1% раствором лидокаина с адреналином [6].

Внутрисосудистая окклюзия при несвоевременно оказанном лечении может привести к серьёзным необратимым проблемам. По опыту наблюдений специалисты пришли к выводу, что терапия сосудистой окклюзии более высокими дозами гиалуронидазы по всей площади ишемии дает хорошие результаты и не приводит к её отсроченным проявлениям в сравнении с низкими дозировками фермента [11].

В последние годы использование в практике врача-косметолога ультразвуковой диагностики обеспечивает проведение процедуры удаления ГК из тканей с высокой точностью. Метод помогает адекватно оценить площадь повреждения и объём эмбола, а также определить тип наполнителя [12].

На расчёт дозы вводимого фермента влияет и приём пациентом лекарственных препаратов, а именно салицилатов, противовоспалительных средств, антиоксидантов, флавоноидов, витамина С, гепарина, эстрогенов и антигистаминных препаратов. В таких случаях доза вводимого фермента должна быть увеличена, так как указанные лекарственные препараты выступают в качестве антидота для гиалуронидазы.

Споры о возможной косметической деформации путём растворения нативной ГК при использовании гиалуронидазы не утихают. В 2005 г. C.N. Soparkar и J.R. Patrinely описали случай удаления филлера на основе ГК путём введения 375 ЕД фермента в течение 10 дней без проявлений косметических дефектов. Они пришли к выводу, что введение гиалуронидазы в объёме от 150–200 ЕД на 1 мл дермального наполнителя является наиболее безопасным и эффективным [13]. Несомненно, гиалуронидаза приводит к разрушению нативной ГК, однако ткани способны восстанавливать естественный баланс данного гликозаминогликана в течение короткого периода времени [11].

Осложнения вследствие применения гиалуронидазы встречаются, по литературным данным, с частотой от 0,05 до 0,69% [2]. При применении высоких доз фермента вероятность возникновения аллергических реакций может возрастать до 31%. Как правило, эти проявления заключаются в виде местных реакций в области инъекции, крапивницы и ангионевротического отёка. Анафилактический шок — грозное аллергическое осложнение, крайне редко встречающееся при введении гиалуронидазы. По данным научных публикаций, на сегодняшний день не было задокументировано ни одного случая анафилактического шока после субэпидермальных инъекций фермента. Перед введением препарата целесообразно провести аллергическую пробу на внутренней поверхности предплечья. Если в течение 5 мин в ответ на введение 3 ЕД фермента сформировалась реакция в виде папулы, сохраняющаяся на протяжении 20–30 мин, то пробу следует считать положительной [14]. Однако был описан случай отсроченной аллергической гиперчувствительности к гиалуронидазе через 24 ч после внутрикожной инъекции [15]. Сбор аллергического анамнеза с выявлением реакций на укусы ос и пчёл отчасти способствует информированию врача о возможных осложнениях. Внутримышечное инъецирование преднизолона помогает купировать возможные аллергические реакции в ответ на введение фермента.

Применение гиалуронидазы в физиотерапии известно с 1951 г. для уменьшения отёков различного происхождения [16]. В том же году R.J. Popkin сообщил о лечении больных склеродермией путём введения гиалуронидазы с помощью ионофореза. По окончании терапии у пациентов отмечалось клиническое улучшение в виде повышения мягкости и эластичности тканей, улучшения цветового показателя кожи, а также снижения чувствительности к холоду [8].

Суть метода ионофореза заключается во введении с помощью электрического тока ионов растворимых активных веществ в ткани организма с лечебной целью. Электрод с определённым зарядом используется для отталкивания лекарственного вещества с аналогичным зарядом, который, в свою очередь, притягивается к противоположно заряженному электроду, расположенному на другом участке кожного покрова. Положительно заряженное лекарственное вещество помещается под анодом в желаемом месте введения, тогда как катод размещается на другом участке. Под действием электрического тока все катионы удаляются от анода и попадают в кожу [17]. Ионофорез гиалуронидазы показал хороший клинический ответ на лечение больных лимфедемой верхних и нижних конечностей, проявляющийся в прогрессирующем уменьшении объёма поражённой конечности [18], а применение фермента у лиц, страдающих гемофилией, показало более быстрое разрешение кровоизлияний в суставах и мягких тканях [16]. Выраженный лечебный эффект с использованием гиалуронидазы показал метод ультрафонофореза в терапии рубцовых деформаций. Под действием ультрафонофореза фермент проникает вглубь рубца, увеличивая его эластичность и делая рубец менее заметным [19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фармафорез гиалуронидазы успешно используется в комплексной терапии осложнений после введения филлеров ГК [20]. Физиотерапевтическое применение ферментного препарата отличается высоким профилем безопасности и эффективности и является комфортным для пациентов методом лечения.

В настоящее время использование гиалуронидазы в различных областях медицины, будь то ортопедическое лечение, применение в репродуктологии при экстракорпоральном оплодотворении или лечение сосудистых осложнений в косметологии, открывает перед врачами всё новые возможности.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Source of financing. The authors declare that there is no external funding for the study and preparation of the publication.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Conflict of interests. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the study and publication of this article.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Authors’ contribution. All authors confirm that their authorship complies with the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

About the authors

Evgeniya V. Ikonnikova

Central State Medical Academy General Management Department of the President of the Russian Federation; Institute of Plastic Surgery and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: evikonnikova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8813-9132
SPIN-code: 9210-8396

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

Olga A. Golanova

Delite-Lancet, LLC, Lancet-Center Clinic

Email: evikonnikova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1770-0439
Russian Federation, Moscow

Larisa S. Kruglova

Central State Medical Academy General Management Department of the President of the Russian Federation; Institute of Plastic Surgery and Cosmetology

Email: kruglovals@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5044-5265
SPIN-code: 1107-4372

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files