Гиперметилирование при раке яичников генов длинных некодирующих РНК: HOTAIR, GAS5, LINC00472, LINC00886, TUG1

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

В последнее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о роли длинных некодирующих РНК (днРНК) в регуляции биологических процессов в клетке, а также в механизмах развития и прогрессии рака. Аберрантное метилирование промоторных участков, как белковых генов, так и генов днРНК, может нарушать их экспрессию и функциональную активность. С применением биоинформатических баз данных отобрано шесть генов днРНК (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, SNHG17 и TUG1), имеющих CpG-островки, дифференциально экспрессируемых и предположительно гиперметилируемых в опухолях больных раком яичников (РЯ). На выборке из 93 образцов больных РЯ методом метил-специфичной ПЦР в реальном времени показано статистически значимое (p < 0.05) повышение уровня метилирования в опухолях; причем, для генов LINC00472, LINC00886, SNHG17 и TUG1 гиперметилирование при РЯ выявлено впервые. Для пяти генов (кроме SNHG17) показано дальнейшее повышение уровня метилирования на более тяжелой стадии, и для четырех генов (кроме SNHG17 и LINC00886) показана значимая связь с метастазированием. С применением ОТ-ПЦР в реальном времени показано дифференциальное изменение уровня экспрессии генов GAS5, HOTAIR, SNHG17 и TUG1 и значимая корреляция метилирования с экспрессией для гена GAS5. Таким образом, для шести генов днРНК обнаружено гиперметилирование, ассоциированное с прогрессией и/или развитием РЯ, что важно для выяснения эпигенетических процессов, вовлеченных в патогенез РЯ, и может быть использовано в качестве новых биомаркеров РЯ.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. М. Бурдённый

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

С. С. Лукина

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

Л. А. Урошлев

Институт общей генетики им. Вавилова Российской академии наук

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

Е. А. Филиппова

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

И. В. Пронина

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

М. В. Фридман

Институт общей генетики им. Вавилова Российской академии наук

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

К. И. Жорданиа

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения России

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

Т. П. Казубская

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения России

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

Н. Е. Кушлинский

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения России

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

В. И. Логинов

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

Э. А. Брага

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии; Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: eleonora10_45@mail.ru
Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ “НМИЦ радиологии” Минздрава России, 2022. 252 с.
  2. Vogell A., Evans M.L. Cancer screening in women // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2019. V. 46. № 3. P. 485–499. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2019.04.007
  3. Wei J.W., Huang K., Yang C., Kang C.S. Non-coding RNAs as regulators in epigenetics (Review) // Oncol. Rep. 2017. V. 37. № 1. P. 3–9. https://doi.org/10.3892/or.2016.5236
  4. Hombach S., Kretz M. Non-coding RNAs: Classification, Biology and Functioning // Adv. Exp. Med. Biol. 2016. V. 937. P. 3–17. https://doi.org/10.1007/978-3-319-42059-2_1
  5. Baek D., Villén J., Shin C. et al. The impact of microRNAs on protein output // Nature. 2008. V. 455. № 7209. P. 64–71. https://doi.org/10.1038/nature07242
  6. Sanchez Calle A., Kawamura Y., Yamamoto Y. et al. Emerging roles of long non-coding RNA in cancer // Cancer Sci. 2018. V. 109. № 7. P. 2093–2100. https://doi.org/10.1111/cas.13642
  7. Буре И.В., Кузнецова Е.Б., Залетаев Д.В. Длинные некодирующие РНК и их роль в онкогенезе // Мол. Биология 2018. Т. 52. № 6. С. 907–920. https://doi.org/10.1134/S0026898418060034.
  8. Zhang X., Wang W., Zhu W. et al. Mechanisms and functions of long non-coding RNAs at multiple regulatory levels // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. № 22. https://doi.org/10.3390/ijms20225573
  9. Moutinho C., Esteller M. MicroRNAs and epigenetics // Adv. Cancer Res. 2017. V. 135. P. 189–220. https://doi.org/10.1016/bs.acr.2017.06.003
  10. Ma L., Li C., Yin H. et al. The echanism of DNA methylation and miRNA in breast cancer // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24. № 11. https://doi.org/10.3390/ijms24119360.
  11. Sheng X., Li J., Yang L. et al. Promoter hypermethylation influences the suppressive role of maternally expressed 3, a long non-coding RNA, in the development of epithelial ovarian cancer // Oncol. Rep. 2014. V. 32. № 1. P. 277–285. https://doi.org/10.3892/or.2014.3208
  12. Gokulnath P., de Cristofaro T., Manipur I. et al. Long non-coding RNA HAND2-AS1 acts as a tumor suppressor in high-grade serous ovarian carcinoma // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 11. https://doi.org/10.3390/ijms21114059
  13. Di Fiore R., Suleiman S., Drago-Ferrante R. et al. LncRNA MORT (ZNF667-AS1) in cancer – is there a possible role in gynecological malignancies? // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 15. https://doi.org/10.3390/ijms22157829
  14. Бурденный А.М., Филиппова Е.А., Иванова Н.А. и др. Гиперметилирование генов новых длинных некодирующих РНК в опухолях яичников и метастазах: двойственный эффект // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2021. Т. 171. № 3. С. 370–374. https://doi.org/10.1007/s10517-021-05230-3
  15. Zhang W., Klinkebiel D., Barger C.J. et al. Global DNA hypomethylation in epithelial ovarian cancer: Passive demethylation and association with genomic instability // Cancers (Basel). 2020. V. 12. № 3. https://doi.org/10.3390/cancers12030764
  16. Klinkebiel D, Zhang W, Akers SN et al. DNA methylome analyses implicate fallopian tube epithelia as the origin for high-grade serous ovarian cancer // Mol Cancer Res. 2016. V. 14. № 9. P. 787–794. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-16-0097
  17. Pronina I.V., Loginov V.I., Burdennyy A.M. et al. DNA methylation contributes to deregulation of 12 cancer-associated microRNAs and breast cancer progression // Gene. 2017. V. 604. P. 1–8. https://doi.org/10.1016/j.gene.2016.12.018
  18. Pronina I.V., Uroshlev L.A., Moskovtsev A.A. et al. Dysregulation of lncRNA–miRNA–mRNA interactome as a marker of metastatic process in ovarian cancer // Biomedicines. 2022. V. 10. № 4. https://doi.org/10.3390/biomedicines10040824
  19. Tang Z., Kang B., Li C. et al. GEPIA2: An enhanced web server for large-scale expression profiling and interactive analysis // Nucl. Ac. Res. 2019. V. 47. № W1. P. W556–W560. https://doi.org/10.1093/nar/gkz430
  20. Zhang N., Wang A.Y., Wang X.K. et al. GAS5 is downregulated in gastric cancer cells by promoter hypermethylation and regulates adriamycin sensitivity // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016. V. 20. № 15. P. 3199–3205
  21. Zhang Y.J., Xie R., Jiang J. et al. 5-Aza-dC suppresses melanoma progression by inhibiting GAS5 hypermethylation // Oncol. Rep. 2022. V. 48. № 1. https://doi.org/10.3892/or.2022.8334
  22. Селезнева Ал. Д., Филиппова Е.А., Селезнева Ан. Д. и др. Гиперметилирование группы генов длинных некодирующих РНК в развитии и прогрессии рака молочной железы // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 2022. Т. 173. № 6. С. 754–758.
  23. Wang W., Yu S., Li W. et al. Silencing of lncRNA SNHG17 inhibits the tumorigenesis of epithelial ovarian cancer through regulation of miR-485-5p/AKT1 axis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022. V. 637. P. 117–126. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2022.10.091
  24. Dong Q., Long X., Cheng J. et al. LncRNA GAS5 suppresses ovarian cancer progression by targeting the miR-96-5p/PTEN axis // Ann. Transl. Med. 2021. V. 9. № 24. https://doi.org/10.21037/atm-21-6134
  25. Lin G., Wu T., Gao X. et al. Research Progress of Long Non-Coding RNA GAS5 in Malignant Tumors // Front Oncol. 2022. V. 12. № 846497. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.846497
  26. Teschendorff A.E., Lee S.H., Jones A. HOTAIR and its surrogate DNA methylation signature indicate carboplatin resistance in ovarian cancer // Genome Med. 2015. V. 7. № 108. https://doi.org/10.1186/s13073-015-0233-4
  27. Shen X., Hu X., Mao J. et al. The long noncoding RNA TUG1 is required for TGF-β/TWIST1/EMT-mediated metastasis in colorectal cancer cells // Cell. Death. Dis. 2020. V. 11. № 1. № 65. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2254-1
  28. Kuang D., Zhang X., Hua S. et al. Long non-coding RNA TUG1 regulates ovarian cancer proliferation and metastasis via affecting epithelial-mesenchymal transition. // Exp. Mol. Pathol. 2016. V. 101. № 2. P. 267–273. https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2016.09.008
  29. Shen Y., Wang Z., Loo L.W. et al. LINC00472 expression is regulated by promoter methylation and associated with disease-free survival in patients with grade 2 breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2015. V. 154. № 3. P. 473–482. https://doi.org/10.1007/s10549-015-3632-8
  30. Tsai K.W., Tsai C.Y., Chou N.H. et al. Aberrant DNA hypermethylation silenced LncRNA expression in gastric cancer // Anticancer Res. 2019. V. 39. № 10. P. 5381–5391. https://doi.org/10.21873/anticanres.13732
  31. Lan L., Cao H., Chi W. et al. Aberrant DNA hypermethylation-silenced LINC00886 gene accelerates malignant progression of laryngeal carcinoma // Pathol. Res. Pract. 2020. V. 216. № 4. https://doi.org/10.1016/j.prp.2020.152877
  32. Dong Z., Yang L., Lu J. et al. Downregulation of LINC00886 facilitates epithelial-mesenchymal transition through SIRT7/ELF3/miR-144 pathway in esophageal squamous cell carcinoma // Clin. Exp. Metastasis. 2022. V. 39. № 4. P. 661–677. https://doi.org/10.1007/s10585-022-10171-w
  33. Ma N., Li S., Zhang Q. et al. Long non-coding RNA GAS5 inhibits ovarian cancer cell proliferation via the control of microRNA-21 and SPRY2 expression // Exp. Theor. Med. 2018. V. 16. № 1. P. 73–82. https://doi.org/10.3892/etm.2018.6188
  34. Liu B., Wu S., Ma J. et al. lncRNA GAS5 reverses EMT and tumor stem cell-mediated gemcitabine resistance and metastasis by targeting miR-221/SOCS3 in pancreatic cancer // Mol. Ther. Nucleic Acids. 2018. V. 13. P. 472–482. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2018.09.026
  35. Zhu L., Zhou D., Guo T. et al. LncRNA GAS5 inhibits invasion and migration of lung cancer through influencing EMT process // J. Cancer. 2021. V. 12. № 11. P. 3291–3298. https://doi.org/10.7150/jca.56218
  36. Yang X., Xie Z., Lei X., Gan R. Long non-coding RNA GAS5 in human cancer // Oncol. Lett. 2020. V. 20. № 3. P. 2587–2594. https://doi.org/10.3892/ol.2020.11809
  37. Ruiz-Bañobre J., Rodriguez-Casanova A., Costa-Fraga N. et al. Noninvasive early detection of colorectal cancer by hypermethylation of the LINC00473 promoter in plasma cell-free DNA // Clin. Epigenetics. 2022. V. 14. № 86. https://doi.org/10.1186 s13148-022-01302-x

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Сравнение уровней метилирования шести генов днРНК (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, SNHG17 и TUG1) в 93 образцах опухоли РЯ и в 75 парных образцах условной нормы; рассчитано с применением непараметрического критерия Манна–Уитни, показано в виде тепловой карты

Скачать (262KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Повышение уровня метилирования пяти генов днРНК (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886 и TUG1) на более поздних клинических стадиях (III–IV (51 образец) против I–II (42 образца)). На оси абсцисс – стадия заболевания

Скачать (146KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Повышение уровня метилирования генов днРНК (GAS5, HOTAIR, LINC00472, TUG1) в первичных опухолях больных РЯ с метастазами (56 образцов) в сравнении с образцами опухолей больных без метастазов (37 образцов). По оси абсцисс – наличие или отсутствие метастазов

Скачать (138KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Профиль изменения уровня экспрессии днРНК GAS5, HOTAIR, SNHG17 и TUG1 на выборке из 36–53 образцов РЯ относительно условной нормы

Скачать (91KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Отрицательная корреляция между изменениями уровней метилирования и экспрессии гена GAS5 (в 53 парных образцах РЯ); на рисунке приведен коэффициент корреляции Спирмена: rs = −0.47, p < 0.001

Скачать (88KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024